一类芳香环取代的甲胺衍生物的制备及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一类芳香环取代的甲胺衍生物的制备及其用途。该芳香环取代的甲胺衍生物具有式I所示结构，其有望用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者。Y220C突变的肿瘤患者。Y220C突变的肿瘤患者。

【技术实现步骤摘要】
一类芳香环取代的甲胺衍生物的制备及其用途


[0001]本专利技术主要涉及一类芳香环取代的甲胺衍生物制备及其用途。

技术介绍

[0002]TP53基因又称为P53，该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，p53是一种抑癌基因，在所有恶性肿瘤中，50％以上会出现该基因的突变，由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制着细胞周期的启动，从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用了(Biomolecules 2020,10,303；doi:10.3390/biom10020303)。1979年科学家就发现了P53蛋白。P53蛋白最早被科学家认为是是猴肾病毒(SV)40大T抗原的细胞伴侣，是SV病毒的癌蛋白(NATURe RevIewS|CanCer FeBRUARy 2009|voLUMe9)。经过10余年的研究发现，P53蛋白真正并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，如果这个细胞受损，又不能得到修复，则P53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。人类的P53基因是非常重要的抑癌基因，其在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。细胞中抑癌基因“P53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“P53”就诱导细胞凋亡。P53实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，从而调控凋亡或者衰老信号通路。p53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。有P53突变的细胞会在不利条件下继续分裂，形成肿瘤细胞。肿瘤细胞中P53的突变非常常见，现在的主要目标是基于P53突变蛋白开发抗癌药物。
[0003]目前针对P53的小分子主要是PPI(蛋白
‑
蛋白相互作用)抑制剂，如MDM2
‑
P53抑制剂，目前直接作用于P53突变蛋白的稳定激活剂可能让P53特定突变的病人获益，P53
‑
Y220的突变在所有肿瘤中占比1.0
‑
1.5％，目前未有获批药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题是目前尚无有效药物获批用于P53突变的癌症病人，从而本专利技术提供了一类芳香环取代的甲胺衍生物的制备及其用途。本专利技术的该类化合物有望用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者。
[0005]本专利技术提供了一种式I所示化合物、或其同位素衍生物、或前述任一者(即前述的式I所示化合物或同位素衍生物)的药学上可接受的盐、或前述任一者(即前述式I所示化合物、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的溶剂化物：
[0006][0007]其中，环D为(*和#用于标识连接位置)；
[0008]环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
[0009]环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
[0010]每个R
a
独立地为F、Cl、Br、I、
‑
CN、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基或卤代C1‑
C4烷基；
[0011]M为
[0012]Z1为C(R3)、N、O或N(R4)；
[0013]Z2为C(R5)、N、O或N(R6)；
[0014]Z3为CH或N；
[0015]Z4为CH或N；
[0016]每个L2独立地为
‑
NH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；
[0017]环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5
‑
10元碳环、饱和或部分不饱和的5
‑
10元杂环、6
‑
10元芳环、5
‑
10元杂芳环或8
‑
10元双环并环；所述8
‑
10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
6元碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
6元杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元杂芳环；
[0018]环D3和环C中，
‑‑‑
键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
[0019]R3、R4、R5和R6各自独立地为H、C1‑
C4烷基或卤代C1‑
C4烷基；
[0020]R
A
和R
B
独立地为H、卤素或C1‑
C4烷基；
[0021]L1为不存在或
‑
C(O)
‑
；
[0022]环B为饱和或部分不饱和的3
‑
10元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
10元杂环、6
‑
10元芳环、5
‑
10元杂芳环或6
‑
10元双环并环；所述6
‑
10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
6元碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
6元杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元杂芳环；
[0023]每个R2独立地为F、Cl、Br、I、＝O、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NHR
d
、
‑
NR
d
R
e
、C1‑
C4烷基、被1、2或3个R
c
取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、被1、2或3个R
c
取代的C1‑
C4烷氧基、卤代C1‑
C4烷基、
‑
C(O)NHR
d
、
‑
C(O)NR
d
R
e
、
‑
C(O)OR
d
或
‑
SO2R
d
；
[0024]每个R1独立地为F、Cl、Br、I、
‑
NH2、＝O、
‑
NHR
d
、
‑
NR
d
R
e
、C1‑
C4烷基、被1、2或3个R
h
取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、被1、2或3个R
h
取代的C1‑
C4烷氧基、卤代C1‑
C4烷基、3
‑
10元环烷基
或3
‑
10元杂环烷基(例如)；
[0025]每个R
d
和R
e
各自独立地为H、C1‑
C4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物、或其同位素衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐、或前述任一者的溶剂化物：其中，环D为(*和#用于标识连接位置)；环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；每个R
a
独立地为F、Cl、Br、I、
‑
CN、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基或卤代C1‑
C4烷基；M为Z1为C(R3)、N、O或N(R4)；Z2为C(R5)、N、O或N(R6)；Z3为CH或N；Z4为CH或N；每个L2独立地为
‑
NH
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5
‑
10元碳环、饱和或部分不饱和的5
‑
10元杂环、6
‑
10元芳环、5
‑
10元杂芳环或8
‑
10元双环并环；所述8
‑
10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
6元碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
6元杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元杂芳环；环D3和环C中，
‑‑‑
键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；R3、R4、R5和R6各自独立地为H、C1‑
C4烷基或卤代C1‑
C4烷基；R
A
和R
B
独立地为H、卤素或C1‑
C4烷基；L1为不存在或
‑
C(O)
‑
；环B为饱和或部分不饱和的3
‑
10元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
10元杂环、6
‑
10元芳环、5
‑
10元杂芳环或6
‑
10元双环并环；所述6
‑
10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
6元碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
6元杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元杂芳环；
每个R2独立地为F、Cl、Br、I、＝O、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NHR
d
、
‑
NR
d
R
e
、C1‑
C4烷基、被1、2或3个R
c
取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、被1、2或3个R
c
取代的C1‑
C4烷氧基、卤代C1‑
C4烷基、
‑
C(O)NHR
d
、
‑
C(O)NR
d
R
e
、
‑
C(O)OR
d
或
‑
SO2R
d
；每个R1独立地为F、Cl、Br、I、
‑
NH2、＝O、
‑
NHR
d
、
‑
NR
d
R
e
、C1‑
C4烷基、被1、2或3个R
h
取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、被1、2或3个R
h
取代的C1‑
C4烷氧基、卤代C1‑
C4烷基、3
‑
10元环烷基或3
‑
10元杂环烷基(例如)；每个R
d
和R
e
各自独立地为H、C1‑
C4烷基或被1、2或3个R
b
取代的C1‑
C4烷基；每个R
c
、R
b
和R
h
各自独立地为
‑
OH、
‑
OR
f
、
‑
NH2、
‑
NHR
f
或
‑
NR
f
R
g
；每个R
f
和R
g
各自独立地为C1‑
C4烷基或
‑
Boc；n为0、1、2、3或4；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。2.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环D为(*和#用于标识连接位置)；环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；每个R
a
独立地为F或
‑
CN；M为Z1为N(R4)；Z2为C(R5)；Z3为N；Z4为CH；每个L2独立地为
‑
NH
‑
；环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5
‑
10元碳环、饱和或部分不饱和的5
‑
10
元杂环、6
‑
10元芳环、5
‑
10元杂芳环或8
‑
10元双环并环；所述8
‑
10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
6元碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
6元杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元杂芳环；环D3和环C中，
‑‑‑
键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；R4和R5各自独立地为H或卤代C1‑
C4烷基；R
A
为H或C1‑
C4烷基；R
B
为H或卤素；L1为不存在或
‑
C(O)
‑
；环B为饱和或部分不饱和的3
‑
10元碳环、饱和或部分不饱和的3
‑
10元杂环、6
‑
10元芳环、5
‑
10元杂芳环或6
‑
10元双环并环；所述6
‑
10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5
‑
6元碳环、或饱和或部分不饱和的5
‑
6元杂环，另一个环为苯环或5
‑
6元杂芳环；每个R2独立地为F、＝O、
‑
CN、
‑
NH2、
‑
NHR
d
、C1‑
C4烷基、被1、2或3个R
c
取代的C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、卤代C1‑
C4烷基、
‑
C(O)NHR
d
或
‑
SO2R
d
；每个R1独立地为F、＝O、
‑
NR
d
R
e
、C1‑
C4烷基、被1、2或3个R
h
取代的C1‑
C4烷基或3
‑
10元杂环烷基；每个R
d
和R
e
各自独立地为H或C1‑
C4烷基；每个R
c
、R
b
和R
h
各自独立地为
‑
OH、
‑
OR
f
、
‑
NH2、
‑
NHR
f
或
‑
NR
f
R
g
；每个R
f
和R
g
各自独立地为C1‑
C4烷基或
‑
Boc；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0或1；所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。3.如权利要求1或2所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，在R
A
、R
B
、R
a
、R3、R4、R5、R6、R2、R1、R
d
、R
e
、R
f
和R
g
的定义中，所述的C1‑
C4烷基在每次出现时独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，在R
B
、R
a
、R3、R4、R5、R6、R2和R1的定义中，所述的卤代C1‑
C4烷基中的C1‑
C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，在R
a
、R3、R4、R5、R6、R2和R1的定义中，所述的卤代C1‑
C4烷基中的卤代独立地为氟代；和/或，在R
a
、R2和R1的定义中，所述的C1‑
C4烷氧基在每次出现时独立地为甲氧基、乙氧基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏琳，许祖盛，
申请(专利权)人：上海璎黎药业有限公司，
类型：发明
国别省市：