一种生酮饮食配方及其在制备用于肿瘤代谢治疗和放疗增敏的制剂中的应用组成比例

本发明专利技术公开了一种生酮饮食配方及其在制备用于肿瘤代谢治疗和放疗增敏的制剂中的应用，属于肿瘤治疗领域，所述生酮饮食配方的组成按质量百分比计，碳水化合物为35％，脂肪为45％，蛋白质为20％，本发明专利技术所使用的改良生酮饮食，联合放疗肿瘤控制最佳，生存期更长，本发明专利技术的改良生酮饮食，通过减少葡萄糖、提高脂肪供能比有助于增强LLC荷瘤小鼠放疗抑瘤效应，从代谢治疗和放疗增敏角度为肿瘤治疗提供新的方法。的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种生酮饮食配方及其在制备用于肿瘤代谢治疗和放疗增敏的制剂中的应用


[0001]本专利技术涉及肿瘤治疗领域，尤其涉及一种生酮饮食配方及其在制备用于肿瘤代谢治疗和放疗增敏的制剂中的应用。

技术介绍

[0002]根据最新数据显示肺癌仍然是肿瘤发病率和死亡率的主要原因之一，其中有220万新发病例和179万肺癌患者死亡，占癌症死亡人数的近五分之一(18％)。如何提高肿瘤控制和患者生存预后，仍是研究共同目标。放射治疗是恶性肿瘤综合治疗最重要的手段之一。而在可以治愈的恶性肿瘤中，放疗的贡献为40％，但部分肺癌患者在治疗过程中出现放疗抵抗从而发生肿瘤进展和转移，也是导致肺癌预后不良主要原因之一,如何提高放疗敏感性也是广大学者研究热点方向之一。
[0003]随着对肿瘤研究不断深入和新领域的发现，肿瘤治疗取得了一定的成绩，其中肿瘤代谢治疗也逐步引起了研究者们关注和重视。早在1930年Warburg研究发现肿瘤特征性细胞能量代谢，即使在有氧气存在的情况下，肿瘤细胞放弃了高效产能的氧化磷酸化途径，而选择快速供能的糖酵解中来满足其能量需求，这种现象称为Warburg效应，即有氧糖酵解。
[0004]目前在高脂低碳水化合物饮食中，生酮饮食作为一种极端的高脂低碳水化合物饮食(脂肪供能比例最高达90％)，最早应用于癫痫患者，相关研究在脑胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、肺癌等肿瘤中发现生酮饮食可有效提高肿瘤控制率和生存期；但由于极端的生酮饮食存在副反应大、耐受差等问题而难以被临床接受。有学者提出改良生酮饮食可缓解其不良反应，但缺乏规范存在争议。生酮饮食在肿瘤放射敏感性及其对肿瘤微环境重塑的作用存在空白。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的就在于提供一种改良的生酮饮食配方，以解决上述问题。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是这样的：一种生酮饮食配方，所述配方的组成按热量百分比计，碳水化合物为20％
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65％，脂肪为15％
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60％，蛋白质为20％
[0007]作为优选的技术方案：所述配方的组成按热量百分比计，碳水化合物为35％，脂肪为45％，蛋白质为20％。
[0008]本专利技术的目的之二，在于提供一种上述的生酮饮食配方在制备用于肿瘤代谢治疗和放疗增敏的制剂中的应用。
[0009]作为优选的技术方案：所述肿瘤为肺癌。
[0010]在肿瘤发生过程中，组蛋白的去乙酰化酶(HDAC)对细胞周期调节基因与分化过程相关的基因发挥沉默以促使细胞不受控制的增殖，从而缺乏分化以及防止凋亡。HDAC的异常表达与多种恶性肿瘤有关。HDAC在DNA损伤反应中起重要作用，调节染色质重塑和维持
DNA损伤相关蛋白的动态乙酰化平衡方面发挥重要作用，DNA修复是放疗产生抵抗导致肿瘤复发原因之一。生酮饮食作为一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可以抑制肿瘤细胞DNA损伤信号转导和双链断裂的修复，增加放射线对肿瘤细胞损伤；同时正常细胞能够利用酮体代谢特点，不受生酮饮食的影响，进而使得增加放疗敏感性、扩大治疗治疗窗口成为了可能。
[0011]肿瘤发生进展和转移过程中，肿瘤微环境中许多血管生成激活剂促进肿瘤血管生成，例如血管内皮生长因子(VEGF)，白介素8(IL
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8)，肿瘤坏死因子α(TNF
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α)和缺氧诱导因子(HIF)，降低放疗的敏感性，进而产生放疗抵抗。当前，抗肿瘤血管生成治疗和免疫治疗也是肿瘤治疗重要方法之一，专利技术人通过研究发现，生酮饮食可通过下调目的基因(包括VEGF，VEGF受体和MMPs)来抑制肿瘤血管生成和侵袭，使血管正常化以及肿瘤微环境乏氧状态解除，增强肿瘤反应性CD8+T细胞和CD4+T细胞浸润增加，还能解除抑制肿瘤免疫反应，进一步提高对肿瘤杀伤作用。
[0012]利用肿瘤细胞与正常细胞代谢的异质性，通过降低碳水化合物、提高脂肪供能比例，降低肿瘤细胞能量的供给，抑制肿瘤细胞生长，但对正常细胞代谢没有影响。专利技术人通过在多个肿瘤模型研究中发现使用生酮饮食或者热量限制可有效提高肿瘤控制率和生存预后。其中包括在肺癌小鼠放疗模型中，放疗分割方式采用8Gy/f，照射总剂量24Gy/3f，所述生酮饮食在接种肿瘤时予以分组喂食，并定期检测血清学和病理学检测其具有良好的安全性，通过肿瘤体积测量和生存期观察其联合放疗具有更优抑瘤效应、更长生存时间。
[0013]本专利技术经过改良的生酮饮食在肺癌放疗模型肿瘤微环境重塑作用，降低肿瘤相关微血管、肿瘤相关微淋巴管和胶原纤维表达，从而达到肿瘤放疗增敏作用。
[0014]本专利技术经过改良的生酮饮食通过肺癌放疗模型，增强肿瘤微环境中免疫效应细胞的募集和功能，从而抑制肿瘤生长。
[0015]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术改良生酮饮食通过增强肿瘤细胞DNA损伤，肿瘤细胞凋亡，进一步增强肿瘤放疗敏感性，达到抑制肿瘤细胞增殖；通过对肿瘤微环境调节作用，降低了肿瘤相关微血管、肿瘤相关淋巴管和胶原纤维下调，增加CD8+T、CD4+T细胞表达、抑制PD1、调节性T细胞免疫抑制性细胞的表达，具有一定的放疗增敏作用，该改良生酮饮食对放疗模型的肿瘤微环境重塑作用。
附图说明
[0016]图1为本专利技术建立小鼠模型以及具体处理方法；
[0017]图2为本专利技术不同糖脂比例饮食联合放射治疗对小鼠肺癌模型的影响；
[0018]图3为本专利技术筛选的改良生酮饮食对小鼠肺癌模型的影响；
[0019]图4为本专利技术检测各组小鼠的血清学指标；
[0020]图5为本专利技术使用改良生酮饮食联合放射治疗对荷瘤小鼠正常脏器的影响；
[0021]图6为本专利技术检测不同浓度葡萄糖和βHB联合放疗对LLC细胞增殖的影响；
[0022]图7为本专利技术检测不同浓度葡萄糖和βHB对LLC细胞周期的影响；
[0023]图8为本专利技术检测不同浓度葡萄糖、βHB联合放疗对LLC细胞周期的影响；
[0024]图9为本专利技术检测不同浓度葡萄糖和βHB对LLC细胞周期分析；
[0025]图10为本专利技术检测不同浓度葡萄糖和βHB对LLC细胞凋亡的影响；
[0026]图11为本专利技术检测不同浓度葡萄糖、βHB联合放疗对LLC细胞凋亡的影响；
[0027]图12为本专利技术检测各组LLC细胞处理2h后DNA损伤标志物γH2AX灶点形成情况；
[0028]图13为本专利技术检测各组LLC细胞处理24h后DNA损伤标志物γH2AX灶点形成情况；
[0029]图14为本专利技术各组LLC细胞在放疗后γH2AX灶点表达分析；
[0030]图15为本专利技术对肿瘤微环境中肿瘤相关微血管和胶原纤维的影响；
[0031]图16为本专利技术对肿瘤微环境中CD8和PD1表达的影响；
[0032]图17为本专利技术流式细胞检测淋巴细胞免疫表型的设门，其中Treg定义为CD4+CD25+Foxp3+T细胞；
[0033]图18为本专利技术各组淋巴细胞免疫表型表达情况。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生酮饮食配方，其特征在于：所述配方的组成按热量百分比计，碳水化合物为20％
‑
65％，脂肪为15％
‑
60％，蛋白质为20％。2.根据权利要求1所述的生酮饮食配方，其特征在于：...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖苓，李涛，吕家华，
申请(专利权)人：四川省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：