一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及荧光探针领域，具体涉及一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用。为开发出具有线粒体靶向性且具有高的单重态氧量子产率的光敏剂，本发明专利技术通过在结构刚性的香豆素半花菁染料(RCHC)结构中安装重原子I，构建了一个高效的光动力光敏剂I

【技术实现步骤摘要】
一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于荧光探针领域，具体涉及一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是近年来发展的一种非破坏性肿瘤治疗方法，具有时空分辨率高、正常组织损伤小、无耐药性、可反复治疗等优势，已在临床得到应用，治疗效果的关键是选择合适的光敏剂(PS)。光动力治疗的基本原理是，在光照条件下，PS吸收光子后从基态跃迁到单重激发态(S1)，然后通过系间窜越(ISC)衰减到三重激发态(T1)，处于三线激发态的光敏剂将激发能传递给周围的氧气分子后(3O2)，导致高活性的单线态氧(1O2)或其他活性氧化物(ROS)的产生，从而杀死癌细胞。实际上，目前最广泛采用的光敏剂构建方法是将重原子(如Br和I)引入到荧光团分子中，利用“自旋
‑
轨道偶合效应(SOC)”(重原子效应)来促进单线态向三线态系间窜越(S1→
T1)，从而产生1O2。由于非辐射跃迁是三线态形成的主要竞争过程，因此，向结构相对刚性的荧光染料分子中引入重原子(例如，I)可以最大程度地促进ISC过程，从而导致更高的单重态氧量子产率。此外，近年来发展的“聚集诱导的系间窜越”(AI
‑
ISC)策略可以通过能量分裂效应来减小单线态和三线态的能级间隙(ΔE
ST
)，从而促进系间窜越，因此基于该策略开发的PS通常具有增强的光动力效果。研究表明，线粒体是光动力治疗的重要靶点，线粒体靶向的光敏剂能更加有效地杀死肿瘤细胞。因此，开发出具有线粒体靶向性且具有高的单重态氧量子产率的PS是PDT效果好坏的关键。

技术实现思路

[0003]针对上述问题，本专利技术提供了一种高效的光动力光敏剂及其制备方法和应用。
[0004]为了达到上述目的，采用了下列技术方案：
[0005]一种高效的光动力光敏剂，其结构式为：
[0006][0007]一种高效的光动力光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
[0008][0009](1)将7
‑
羟基久洛尼定(化合物1)和丙二酸二苯酯溶于无水甲苯中反应，反应结束后反应液经过滤、洗涤以及干燥得到黄色固体(化合物2)，无需提纯直接用于下一步反应；
[0010](2)在氮气保护下，将N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)逐滴滴入三氯氧磷(POCl3)中进行反应，反应结束后得到红色溶液，随后将化合物2的N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到上述红色溶液中继续反应，反应结束后，将反应液冷却至室温并倾倒入水中，然后用NaOH溶液调节pH至大量固体生成，得到的固体经过滤、洗涤以及干燥后得到红色固体(化合物3)；
[0011](3)在氮气保护下，分别将5
‑
碘
‑
2,3,3
‑
三甲基
‑
3H
‑
吲哚(化合物4)、2
‑
(2
‑
溴乙基)
‑
1,3
‑
二恶烷(化合物5)、NaHCO3和KI溶解在无水乙腈中搅拌反应，反应结束后反应液冷却至室温，旋干溶剂，粗产品经柱色谱分离后得到化合物6；
[0012](4)依次将化合物3、化合物6、哌啶盐酸盐和哌啶溶解在乙腈中，混合物在剧烈搅拌下回流反应，反应结束后反应液冷却至室温，旋干溶剂得到粗产品(化合物7)；将粗产品重新溶解在二氯甲烷和浓盐酸的混合溶剂中，混合物反应至TLC监测原料反应完全，反应结束后旋干二氯甲烷，剩下的酸溶液用Na2CO3水溶液调节pH至6
‑
7，经萃取、干燥后，再经柱色谱分离，得到光动力光敏剂，即I
‑
RCHC。
[0013]进一步，所述步骤(1)中7
‑
羟基久洛尼定和丙二酸二苯酯的摩尔比为1：1。
[0014]进一步，所述步骤(1)中反应的温度为110℃，反应的时间为8h。
[0015]进一步，所述步骤(2)中N,N
‑
二甲基甲酰胺和三氯氧磷体积比为1:1。
[0016]进一步，所述步骤(2)中反应的温度为50℃，反应的时间为30min；所述继续反应的条件是在70℃下反应过夜。
[0017]进一步，所述步骤(3)中5
‑
碘
‑
2,3,3
‑
三甲基
‑
3H
‑
吲哚、2
‑
(2
‑
溴乙基)
‑
1,3
‑
二恶烷、NaHCO3和KI的摩尔比为2：3：4：3。
[0018]进一步，所述步骤(3)中反应的温度为95℃，反应的时间为18h，所述柱色谱分离的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝9:1(V/V)。
[0019]进一步，所述步骤(4)中化合物3、化合物6和哌啶盐酸盐的摩尔比为1：1：1。
[0020]进一步，所述步骤(4)中回流反应的时间为12h；所述混合物反应的温度25℃；所述柱色谱分离的展开剂为二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸＝400:10:1(V/V/V)。
[0021]一种高效的光动力光敏剂的应用，在近红外光照射下产生活性氧化物，从而杀死
癌细胞及消融肿瘤的应用。
[0022]与现有技术相比本专利技术具有以下优点：
[0023]与目前报道的基于重原子促进系间窜越机理设计的光敏剂相比，本专利技术提供的光敏剂不仅具有吸收波长位于近红外区、线粒体靶向性等优点，重要的是在水中具有高的单线态氧量子产率。一方面归因于其刚性分子结构有效抑制了C＝C双键异构化引起的非辐射跃迁过程(三线态形成的竞争过程)；另一方面是由于I
‑
RCHC在水中可以以单体(612nm)和J
‑
聚集体(666nm)两种形式存在，J
‑
聚集体可以通过降低单线态(S1)和三线态(T1)的能级间隙(ΔE
ST
)来提高单线态氧量子产率。因此，本专利技术提供的光敏剂能够在近红外光照射下产生大量活性氧化物，破坏癌细胞的线粒体功能，从而杀死癌细胞，因此具有潜在的生物应用价值。
附图说明
[0024]图1为本专利技术化合物3的NMR图；
[0025]图2为本专利技术化合物6的NMR和HRMS图；
[0026]图3为本专利技术化合物I
‑
RCHC的NMR和HRMS图；
[0027]图4为9,10
‑
蒽二基
‑
双(亚甲基)二丙二酸(ABDA)在激光(650nm，1.5mW/cm2)光照下在PBS中捕获光敏剂产生单线态氧的紫外可见吸收光谱变化图，每照射30s记录一次，其中，(A)为ABDA和光敏剂I
‑
RCHC；(B)为ABDA和对比化合物I
‑
CHC；(C)为ABDA和参比化合物MB；(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高效的光动力光敏剂，其特征在于，所述光动力光敏剂的结构式为：2.一种权利要求1所述高效的光动力光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将7
‑
羟基久洛尼定和丙二酸二苯酯溶于无水甲苯中反应，反应结束后反应液经过滤、洗涤以及干燥得到化合物2，无需提纯直接用于下一步反应；(2)在氮气保护下，将N,N
‑
二甲基甲酰胺逐滴滴入三氯氧磷中进行反应，反应结束后得到红色溶液，随后将化合物2的N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到上述红色溶液中继续反应，反应结束后，将反应液冷却至室温并倾倒入水中，然后用NaOH溶液调节pH至大量固体生成，得到的固体经过滤、洗涤以及干燥后得到化合物3；(3)在氮气保护下，将5
‑
碘
‑
2,3,3
‑
三甲基
‑
3H
‑
吲哚、2
‑
(2
‑
溴乙基)
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1,3
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二恶烷、NaHCO3和KI溶解在无水乙腈中搅拌反应，反应结束后反应液冷却至室温，旋干溶剂，粗产品经柱色谱分离后得到化合物6；(4)依次将化合物3、化合物6、哌啶盐酸盐和哌啶溶解在乙腈中，混合物在剧烈搅拌下回流反应，反应结束后反应液冷却至室温，旋干溶剂得粗产品；将粗产品重新溶解在二氯甲烷和浓盐酸的混合溶剂中，混合物反应至TLC监测原料反应完全，反应结束后旋干二氯甲烷，剩下的酸溶液用Na2CO3水溶液调节pH至6
‑
7，经萃取、干燥后，再经柱色谱分离，得到光动力光敏剂；所述化合物2的结构式为：所述化合物3的结构式为：所述化合物6的结构式为：3.根据权利要求2所述的一种高效的光动力光...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘景，陶佳男，杨真，张洪星，
申请(专利权)人：山西大学，
类型：发明
国别省市：