一种托匹司他的合成方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法，包括以下步骤：1)化合物1与硫化铵在咪唑盐水溶液中反应制备化合物2；2)惰性气体保护，化合物2与碘甲烷反应制备化合物3；3)化合物3、化合物4和硅胶在微波照射下反应制备化合物5；4)化合物5与三氟乙酸酐反应制备托匹司他；本发明专利技术相对于现有技术取得了以下有益效果：(1)所用试剂价格低廉，具有成本优势；(2)避免使用剧毒的氰化试剂；(3)后处理操作简便，反应条件温和、安全性高，适合商业化生产。适合商业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种托匹司他的合成方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种托匹司他的合成方法。

技术介绍

[0002]高尿酸血症是由各种遗传和环境因素引起血尿酸(uric acid，UA)代谢紊乱而导致的疾病，具体表现为血清中尿酸盐水平异常升高，超过生理温度和pH下的溶解度极限(约 6.8mg/dL)，在关节毛细血管中会形成微晶，从而导致痛风。目前在临床上，药物主要通过抑制UA的生成对痛风进行治疗，降低黄嘌呤氧化酶(XOR)的活性，抑制次黄嘌呤转化成黄嘌呤，进而减少UA的生成，降低血液中UA的浓度。
[0003]托匹司他(topiroxostat)是一种新型XOR抑制剂，由Fuji Yakuhin公司与Sanwa Kagaku 公司联合开发，2013年6月被日本批准上市，用于痛风或非痛风患者的高尿酸血症治疗，其耐受性好，不良反应小，是目前治疗痛风最有效的药物之一。
[0004]托匹司他，化学名为5
‑
(2
‑
氰基
‑4‑
吡啶基)
‑3‑
(4
‑
吡啶基)
‑
1，2，4
‑
三唑，分子量：248.24， CAS号：577778
‑
58
‑
6，分子式：C
13
H8N6。结构式如下：
[0005][0006]托匹司他由三唑环片段和两个吡啶环片段拼合而成，其合成专利可以简单归纳为三类：一类是首先在吡啶2
‑
>位引入氰基(或直接以2
‑
氰基吡啶衍生物做起始物料)，再构建三唑环(吡啶环的拼接和三唑环的构建可以一锅完成)；一类是先构建三唑环(吡啶环的拼接和三唑环的构建可以一锅完成)，然后在吡啶2
‑
位引入氰基；另一类是先拼接两个吡啶环，然后在吡啶2
‑
位引入氰基，最后关环构建三唑环得到终产物。
[0007]专利CN1561340A报道了托匹司他的第一条合成路线：以异烟酸
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N
‑
氧化物(2)为起始原料，首先与甲醇进行酯化反应，再与三甲基氰硅烷(TMSCN)反应得到2
‑
氰基异烟酸甲酯(4)，随后与水合肼进行肼解反应得到2
‑
氰基异烟肼(5)，最后与4
‑
氰基吡啶(6)发生关环反应得到产物1。合成路线如下式所示。此合成方法中起始原料2和TMSCN价格昂贵(后者有剧毒)，前两步反应时间过长，且需要柱层析。此外，该路线总收率仅为14.8％，适于小批量制备目标化合物。因而难以应用于工业化生产。
[0008][0009]专利CN10372432329A以异烟酸甲酯(12)为起始原料，首先在甲酰胺、浓硫酸、七水硫酸亚铁和30％双氧水的作用下发生酰胺化反应，经三聚氯氰脱水制得化合物4；之后，4 与水合肼发生肼解反应得到5；最后，5与6发生关环反应得到产物1。合成路线如下式所示。
该路线四步反应总收率仅为11.7％，且工序繁琐(第一步反应中七水硫酸亚铁和30％双氧水须分多次交替加入，对设备要求高，且后处理过程较为繁琐)，不适合工业化生产。
[0010][0011]专利CN1826335A以异烟肼(17)为起始原料，首先与4
‑
氰基吡啶
‑
N
‑
氧化物(18)发生关环反应得到产物19；之后，在19的三唑环NH上引入保护基得到化合物20；20在TMSCN和 DMCI的作用下发生氰化反应得到产物21；21在IPA中与对甲苯磺酸一水合物反应得到脱保护基产物14；最后，14与碳酸氢钠反应解盐得到产物1。合成路线如下式所示。该路线步骤繁琐，中间体溶解性较差，需使用大量溶剂萃取洗涤，增加成本；且反应时间长，使用对甲苯磺酸一水合物精制，会产生杂质对甲苯磺酸酯；同时，使用剧毒氰化物TMSCN引入氰基，环保压力大，不利于工业化生产。
[0012][0013]专利CN104411686A以4
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氰基吡啶
‑
N
‑
氧化物(18)为起始原料，18与异烟肼(17)在甲醇钠/甲醇体系中发生缩合反应得到化合物27；于DMF中，27在氰化钠和DMCl的作用下发生氰化反应得到11；11于2
‑
丁醇/水体系中与磷酸发生关环反应得到产物1。合成路线如下式所示。该路线的第二步反应采用了剧毒的氰化钠为氰源，两个中间体27和11极性较大，脂溶性差，分离纯化困难；关环反应采用磷酸为缩合剂，需在高温下长时间反应，收率较低；氰基在磷酸和试剂中微量水分的共同作用发生副反应，产生难以除去的杂质C和杂质 D，难以达到药品质量的要求。因此，该工艺缺乏工业生产的竞争力。
[0014][0015]专利CN107531677A以2
‑
氨基甲酰基
‑4‑
氰基
‑
吡啶(3)为底物，与异烟肼(5)在甲醇钠/甲醇的体系中经过中间体6发生关环反应得到产物7；化合物7在THF溶剂中，与TFAA/TEA
反应生成托匹司他TFA盐,最后通过碳酸钾解盐得到产物1。合成路线如下式所示。该路线的关环反应采用甲醇做溶剂，需在高压高温下长时间反应，风险较高；在产物1的制备过程中，涉及到三氟乙酸/三氟乙酸酐的蒸馏，对设备要求高，且后处理过程较为繁琐，不利于工业化生产。
[0016][0017]上面提到的方法具有重大缺点。专利CN1826335A、CN104411686A使用氰化物种类用于在吡啶基部分上引入氰基。这种试剂必须被特别小心地处理，因为它们水解以产生氰化氢，一种极其有毒性的化学化合物。另一方面，专利CN1561340A使用昂贵的起始材料并且产率低。另外，专利CN107531677A对设备要求高，反应时间长且后处理过程较为繁琐。针对以上不足之处，本专利技术旨在提供一种适合工业化生产托匹司他的合成路线。本路线中原料供应广泛，其他试剂价格低廉，具有一定的成本优势；成功避免使用剧毒的氰化试剂，后处理操作简便，反应条件温和、安全性高。

技术实现思路

[0018]针对目前托匹司他制备过程中所存在的使用剧毒的氰化试剂，反应条件苛刻，工艺路线较长，原材料成本较高，收率较低等问题。本专利技术提供了一种适合工业化生产托匹司他的方法。
[0019]一种托匹司他的合成方法，具体包括以下步骤：
[0020]1)化合物1与硫化铵在咪唑盐水溶液中反应制备化合物2；
[0021]2)惰性气体保护，化合物2与碘甲烷反应制备化合物3；
[0022]3)化合物3、化合物4和硅胶在微波照射下反应制备化合物5；
[0023]4)化合物5与三氟乙酸酐反应制备托匹司他；
[0024][0025]优选地，步骤1)中所述化合物1与所述硫化铵的摩尔比为1:1.1～1.4，进一步优选为 1:1.2。
[0026]优选地，步骤1)中所述咪唑盐选自C6(mim)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托匹司他的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)化合物1与硫化铵在咪唑盐水溶液中反应制备化合物2；2)惰性气体保护，化合物2与碘甲烷反应制备化合物3；3)化合物3、化合物4和硅胶在微波照射下反应制备化合物5；4)化合物5与三氟乙酸酐反应制备托匹司他；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物1与所述硫化铵的摩尔比为1:1.1～1.4。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述咪唑盐选自C6(mim)2Cl2、C4(mim)2Cl
2、
C8(mim)2Cl2中的一种。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述化合物1与所述咪唑盐的摩尔比为1:1.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，王少林，梁茂征，徐杰，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：