一种具有酸敏感通道抑制作用的石松生物碱化合物与应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有酸敏感通道抑制作用的石松生物碱化合物与应用，及其药物组合物与合成方法。属于医药技术领域。本发明专利技术的合成制备方法路线新、效率高、能够规模化制备满足生产需求。本发明专利技术的石松生物碱系列衍生物具有良好的酸敏感通道选择性抑制作用。可用于制备治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的药物，或用于制备酸敏感通道抑制剂和镇痛剂。于制备酸敏感通道抑制剂和镇痛剂。于制备酸敏感通道抑制剂和镇痛剂。

【技术实现步骤摘要】
一种具有酸敏感通道抑制作用的石松生物碱化合物与应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体地，涉及一类酸敏感离子通道的选择性抑制剂石松生物碱化合物及其药物组合物，与其合成方法及其在制备治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的药物中的应用。

技术介绍

[0002]离子通道重要的生理作用使其成为继G蛋白偶联受体(G Protein
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Coupled Receptors，GPCRs)和激酶之后的第三类药物靶点。酸敏感离子通道(acid
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sensing ion channels，ASICs)广泛存在于细胞膜上，中枢神经和外周神经元，血管平滑肌细胞(Yoder N,Yoshioka C,Gouaux E.Gating mechanisms of acid
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sensing ion channels[J].Nature,2018,555(7696):397
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401.)。在酸敏感离子通道的几种亚型中，ASIC1a是最敏感和最有前途的治疗靶点之一。酸敏感通道的特征之一是能够被机体炎症和质子等因素调节，其稳态电流与酸化引起的疼痛密切相关，疼痛的程度在一定范围内与ASIC1a电流大小呈正相关。最近的研究证实了酸敏感离子通道在缺血性中风、精神疾病等疾病中扮演重要的角色(Heusser S A,Pless S A.Acid
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sensing ion channels as potential therapeutic targets[J].Trends in Pharmacological Sciences,2021,42(12):1035
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1050.)。在创伤性脑病等疾病中，缺血性中风引起的组织酸化激活神经元酸敏感离子通道，质子过度积累造成酸碱失衡，诱发中风(脑卒中，cerebral stroke)和癫痫发作，是中风的主要致死原因之一。ASIC1a的抑制剂可以调控这些通道的激活与开放，从而缓解病理环境。因此，酸敏感离子通道的抑制剂可作为治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的候选药物。目前所报道的ASIC1a抑制剂缺乏显著的选择性阻碍了进一步开发，因此发现新的选择性先导化合物具有较大的价值。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种具有酸敏感离子通道选择性抑制作用的石松生物碱或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物，以及其制备方法和可规模化合成的方法，以及含其为活性成分的药物组合物及其在制药中的应用，它们在制备治疗缺血性中风、神经元损伤、疼痛的药物中，或在制备酸敏感通道抑制剂和镇痛剂中的应用。
[0004]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：
[0005]本专利技术的第一个方面，提供一种如下结构式所示的石松生物碱类化合物：
[0006][0007]本专利技术的第二个方面，提供第一方面所述的石松生物碱类化合物的合成方法：
[0008][0009]a.NH2Me,AcOH,Et3N；b.Cu(TBS)2,then LiCl,DMSO；c.DMDO,,then p
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TSA；d.(PPh3)2IrClCO,(MeSiH)2O,then AcOH,NaBH3OAc；e.Allyl Bromide,then KOH；f.OsO4,NMO；g.Imidazole,DMAP,TBSCl,(iPrCO)2O,then HF
·
Py,then NMO,TPAP；h.酸或碱；
[0010]通过上述的技术方案，
[0011]步骤a，以化合物2为原料与取代的胺类化合物在酸性条件下缩合得到化合物3；所述甲酯化合物2与胺化合物摩尔比为1:1.2—3；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、苯、甲苯；
[0012]本步典型操作如下：向反应釜中加入甲酯和重氮化合物，
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78℃搅拌10分钟再加入酸的二氯甲烷溶液，反应完后加热至0℃后加入盐酸萃取，然后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。固体用溶剂溶解，依次加入胺，乙酸和三乙胺在65℃搅拌10h，然后冷却至0℃，用饱和NaHCO3溶液淬灭，萃取，有机层经盐水洗干燥后，浓缩有机相。
[0013]步骤b，化合物3通过分子内通过铜催化关环，然后经路易斯酸介导的去甲酯化得到化合物4；所述铜选自三氟甲磺酸铜、乙酸铜、氯化铜或Cu(TBS)2，路易斯酸选自氯化锂或氯化钠；所述的中间体3与催化剂与路易斯酸的摩尔比为1:0.05—0.2:5—7；溶剂选自DMSO、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、氯苯；
[0014]本步骤典型操作如下：向反应釜中加入中间体1和溶剂，将溶有铜催化剂的溶液滴入烧瓶，回流反应；反应完后冷却至室温，萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入氯化锂回流，反应完后萃取分层，有机层经水洗干燥，浓缩。
[0015]步骤c，化合物4用氧化剂氧化成羰基后得到化合物5；所述氧化剂选自DMDO、TFDO或m
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CPBA；所述的中间体4，氧化剂，酸的摩尔比为1:0.8—1.5:0.2—0.8；溶剂选自二氧六环、氯仿、二氯甲烷；
[0016]本步骤典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体4和氧化剂，在
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35℃反应。反应完后，加入p
‑
TsOH回流，反应完后冷却，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，除去溶剂，萃取，有机层经水洗干燥后，浓缩有机相，硅胶柱层析纯化，得到中间体5。
[0017]步骤d，化合物5经还原剂如Ir(CO)Cl(PPh3)2、NaBH3CN或NaBH(OAc)3，将酰胺还原成CH2得到化合物6；所述还原剂选自Ir(CO)Cl(PPh3)2、NaBH3CN或NaBH(OAc)3；所述的中间体
5、还原剂摩尔比为1:0.05—0.2；溶剂选自二氯甲烷、乙腈；
[0018]本步骤典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体5、和还原剂，室温反应。原料消失后，依次向反应混合物中加入乙酸和NaBH3CN或NaBH(OAc)3，室温反应。反应完后用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，萃取，有机层经水洗干燥后，浓缩有机相，柱层析纯化，得到中间体6。
[0019]步骤e，化合物6与烯丙基溴成季铵盐然后重排反应得到化合物7；所述的中间体6、烯丙基溴的摩尔比为1:4—8；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃；
[0020]本步典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体6、烯丙基溴，60℃反应，反应完后除去溶剂，加入氢氧化钾，反应完后过滤，萃取，有机层经水洗干燥后，浓缩有机相，通过柱层析纯化，得到中间体7。
[0021]步骤f，化合物7烯烃双键用四氧化锇双羟化得到化合物8；所述的中间体7、四氧化锇摩尔比为1:0.05—0.2；溶剂选自异丙醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种混合；
[0022]本步骤典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体7、氧化剂、OsO4，室温反应，反应完后，用N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如下结构式所示的石松生物碱类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐或溶剂合物,2.以权利要求1所述的石松生物碱类化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药用盐、溶剂合物或上述的任一种或任几种的混合物为活性成分，和至少一种药学上可接受的载体所组成的药物组合物。3.权利要求1所述石松生物碱的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：步骤a，化合物2与胺类化合物缩合成环得到化合物3；步骤b，化合物3分子内通过铜催化关环然后经路易斯酸介导的去甲酯化得到化合物4；步骤c，化合物4烯烃用氧化剂氧化成羰基后得到化合物5；步骤d，化合物5经还原剂将酰胺还原成CH2得到化合物6；步骤e，化合物6与烯丙基溴成季铵盐然后重排反应得到化合物7；步骤f，化合物7烯烃双键用四氧化锇双羟化得到化合物8；步骤g，化合物8羟基保护，羟基氧化成醛基得到化合物9；步骤h，化合物9在酸或者碱催化下分子内缩合得到石松生物碱化合物10。4.如权利要求3所述的石松生物碱的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，所述甲酯化合物2与胺化合物摩尔比为1:1.2
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3；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、苯、甲苯；步骤b中，所述铜选自三氟甲磺酸铜、乙酸铜、氯化铜或Cu(TBS)2，路易斯酸选自氯化锂或氯化钠；所述的中间体3与催化剂与路易斯酸的摩尔比为1:0.05
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0.2:5
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7；溶剂选自
DMSO、二氧六环、氯仿、二氯甲烷、乙腈、氯苯；步骤c中，所述氧化剂选自二甲基过氧化酮、甲基(三氟甲基)二氧杂环丙烷或间氯过氧苯甲酸；所述的中间体4、氧化剂、酸的摩尔比为1:0.8
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1.5:0.2
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0.8；溶剂选自二氧六环、氯仿、二氯甲烷；步骤d中，所述还原剂选自Ir(CO)Cl(PPh3)2、NaBH3CN或NaBH(OAc)3；所述的中间体5、还原剂摩尔比为1:0.05
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0.2；溶剂选自二氯甲烷、乙腈；步骤e中，所述的中间体6、烯丙基溴的摩尔比为1:4
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8；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃；步骤f中，所述的中间体7、四氧化锇摩尔比为1:0.05
‑
0.2；溶剂选自异丙醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、丙酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵勤实，袁再锋，李文艳，欧玉飞，刘菲，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：