一锅法合成米拉贝隆杂质制造技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种一锅法制备米拉贝隆中间体杂质的方法。该中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：将(R)

【技术实现步骤摘要】
一锅法合成米拉贝隆杂质


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种一锅法制备米拉贝隆中间体杂质的方法。

技术介绍

[0002]米拉贝隆（Mirabegron），化学名为：（R）
‑2‑
（2
‑
氨基
‑
1，3
‑
噻唑
‑4‑
基）
‑
4'
‑
[2
‑
[（2
‑
羟基
‑2‑
苯乙基）氨基]乙基]乙酸酰基苯胺，CAS号为：223673
‑
61
‑
8，结构式如下所示：米拉贝隆(Mirabegron)片剂由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，于2011年9月16日在日本上市，2012年6月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)。
[0003]米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3
‑
肾上腺素受体激动剂类药物，其成功上市填补了β肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。此外，米拉贝隆为膀胱过度活动症患者提供了新的治疗方案，其片剂服用方便，服用剂量小，药效显著，能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦。
[0004]米拉贝隆报道了多种合成方法，原研公司在专利CN1243740C报道的米拉贝隆的合成方法为：以R
‑
扁桃酸和对硝基苯乙胺为起始原料，经酰胺缩合制得中间体1化合物，然后经硼烷还原制得中间体2化合物，再经催化氢化还原制得如中间体3化合物，最后与2
‑
氨基噻唑
‑4‑
乙酸缩合制得米拉贝隆，是目前商业化的主要方法，具体合成路线如下所示：依据上述制备工艺，专利技术人经过大量的工艺研究发现，在制备米拉贝隆关键中间体1时，粗品在主成分后均有一较大的未知单杂（含量高达1.0%），分析其结构、获取杂质对照品建立合理的分析方法及控制策略对米拉贝隆终产品的质量研究有重要意义。因此，本领域迫切需要有效鉴定和合成米拉贝隆中间体中该未知杂质的方法。

技术实现思路

[0005]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供了一种米拉贝隆中间体关键杂质的制备方法，为有效控制该杂质、建立米拉贝隆中间体合理的分析方法及控制策略、获取高纯度米拉贝隆原料药研究提供重要的杂质对照品。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：专利技术人研究米拉贝隆工艺时，发现在第一步缩合步骤产生工艺杂质式I，与米拉贝隆中间体1结构相近，按照现有工艺重现，其含量高达1.0%以上，并且该杂质会随后续制备工艺传导至成品中，影响成品质量，对产品的有效性和安全性都有潜在的影响。
[0007]现有技术文献未有报道杂质式I的合成方法，本专利技术提供了一种米拉贝隆杂质式I的制备方法，具体是将化合物1在去保护试剂作用下于有机溶剂中脱除羟基保护基得到式I，式I及化合物1的结构为：其中
‑
PG代表羟基保护基，选自TMS、TBDMS、TBDPS。
[0008]根据本专利技术的实施方式，有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种；去保护试剂选自四丁基氟化铵、乙酸、丙酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水；优选地，有机溶剂选自二氯甲烷，去保护试剂选自柠檬酸，
‑
PG选自TMS。
[0009]其反应进程具体为：向化合物1的制备反应液中加入去保护试剂，搅拌反应，HPLC/TLC检测反应进程，反应结束后，后处理纯化得到杂质式I；该进程可以采用本领域中常规的检测方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以如化合物1消失时为反应终点，所述反应时间较优的为8~16小时。
[0010]本专利技术还提供了化合物1的制备方法，包括以下步骤：（1）化合物2在缚酸剂存在下于有机溶剂中通过硅醚类保护剂合成得到化合物3；（2）化合物3与酰化剂低温酰化反应合成得到化合物4；（3）化合物4在缚酸剂存在下与化合物5进行常温缩合反应合成得到化合物1；化合物2、化合物3、化合物4、化合物5的结构式为：
‑
PG代表羟基保护基，选自TMS、TBDMS、TBDPS中的一种。
[0011]根据本专利技术的实施方式，化合物1的制备过程中，步骤（1）具体包括如下反应操作：
将化合物2（(R)
‑
扁桃酸）溶解于有机溶剂中，加入缚酸剂，搅拌15~30min后向体系滴加羟基保护剂，在20~40℃搅拌至反应完全，得化合物3反应液不作后处理，直接用于下一步反应；该反应进程可以采用本领域中常规的检测方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以如化合物2消失时为反应终点，所述反应时间较优的为8~24小时。
[0012]其中，缚酸剂选自N
‑
甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4
‑
二甲基氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺中的一种或几种；有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种；反应温度选自20~40℃；硅醚类保护剂选自TMSCl、TBDMSCl、TBDPSCl中的一种；优选地，缚酸剂选自吡啶，有机溶剂选自二氯甲烷，硅醚类保护剂选自TMSCl。
[0013]根据本专利技术的实施方式，化合物1的制备过程中，步骤（2）具体包括如下反应操作：向上一步化合物3反应液中直接滴加适量N,N
‑
二甲基甲酰胺，冰水浴条件下滴加酰化试剂，并保持在冰水浴条件下搅拌至反应结束得化合物4反应液，其反应进程可以采用本领域中常规的检测方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以如化合物3消失时为反应终点，所述反应时间较优的为1~4小时。
[0014]其中，酰化剂选自二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷或者三光气中的一种；反应温度选自0~10℃；优选地，酰化试剂选自草酰氯，反应温度选自0~5℃。
[0015]根据本专利技术的实施方式，化合物1的制备过程中，步骤（3）具体包括如下反应操作：冰水浴条件下，向上一步化合物4反应液中加适量缚酸剂，然后加入化合物5（(R)
‑2‑
羟基
‑
N
‑
[2
‑
(4
‑
硝基苯基)乙基]‑2‑
苯乙酰胺），搅拌升温至反应完全，直接用于下一步脱保护反应；该反应进程可以采用本领域中常规的检测方法(如TLC或HPLC)进行监控，一般以如化合物4消失时为反应终点，所述反应时间较优的为8~16小时。
[0016]缚酸剂选自N
‑
甲基吗啉、三乙胺、吡啶、4
‑
二甲基氨基吡啶、N,N
‑
二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；反应温度选自10~40℃；优选地，缚酸剂选自三乙胺，反应温度选自20~30℃。
[0017]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：（1）本专利技术首次公开了米拉贝隆关键中间体杂质制备本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.米拉贝隆杂质式I的制备方法，其特征在于，所述的制备方法是将化合物1在去保护试剂作用下于有机溶剂中脱除羟基保护基得到式I，式I及化合物1的结构为：其中
‑
PG代表羟基保护基，选自TMS、TBDMS、TBDPS。2.根据权利要求1所述的米拉贝隆杂质式I的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种；所述的去保护试剂选自四丁基氟化铵、乙酸、丙酸、盐酸、柠檬酸、富马酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水；优选地，有机溶剂选自二氯甲烷，去保护试剂选自柠檬酸，
‑
PG选自TMS。3.根据权利要求1所述的米拉贝隆杂质式I的制备方法，其特征在于，化合物1的制备包括以下步骤：（1）化合物2在缚酸剂存在下于有机溶剂中通过硅醚类保护剂合成得到化合物3；（2）化合物3与酰化剂低温酰化反应合成得到化合物4；（3）化合物4在缚酸剂存在下与化合物5进行常温缩合反应合成得到化合物1；化合物2、化合物3、化合物4、化合物5的结构式为：
‑
PG代表羟基保护基，选自TMS、TBDMS、TBDPS中的一种。4.根据权利要求3所述的米拉贝隆杂质式I的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：许健，葛瑞，余世兵，李龙霞，龚景旭，姚书扬，
申请(专利权)人：南京安杰新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：