恩替卡韦药用盐及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术提供了恩替卡韦药用盐及其制备方法、药物组合物及应用。本发明专利技术公开了一种恩替卡韦药用盐，所述的恩替卡韦药用盐为恩替卡韦游离碱I与六个碳以上的有机酸形成的盐。本发明专利技术的恩替卡韦药用盐溶解度低、稳定性好，生物利用度高，市场化前景良好。市场化前景良好。市场化前景良好。市场化前景良好。

【技术实现步骤摘要】
恩替卡韦药用盐及其制备方法、药物组合物和应用
[0001]本申请为申请号202110989524.8、名称“恩替卡韦药用盐及其制备方法、药物组合物和应用”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求享有2020年8月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202010870716.2，名称为“恩替卡韦药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用”的专利技术专利申请的优先权。该申请的全文以引用的方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及恩替卡韦药用盐及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0004]恩替卡韦(Entecavir，式I)是一种2
’‑
戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2
‑
氨基
‑9‑
[(1S,3S,4S)
‑4‑
羟基
‑3‑
羟甲基
‑2‑
亚甲基环戊基]‑
1,9
‑
二氢
‑
6H
‑
嘌呤
‑6‑
酮，分子式C
12
H
15
N5O3，分子量277.3，结构式如下所示。
[0005][0006]恩替卡韦是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟苷类似物，具有较强的抗乙肝(HBV)作用。体外试验中，极低浓度的恩替卡韦即可抑制乙肝病毒的复制，而其细胞毒性则很低，有着十分优良的选择性治疗指数。
[0007]专利文献CN1566118A公开了恩替卡韦碱盐，如恩替卡韦铵盐、钙盐、钠盐及其制备方法。但是，其碱盐不是有机酸与碱所形成的加成盐，而是恩替卡韦通过烯醇化作用之后，烯醇中的羟基具有弱的酸性，可与强碱如氢氧化钠或氢氧化钾反应形成一种烯醇盐，其中恩替卡韦的鸟嘌呤核苷结构部分已经发生了较大的改变。该烯醇盐在溶液中易解离为恩替卡韦分子，且有可能比恩替卡韦本身更容易被氧化而降解。
[0008]专利文献CN101003536A公开了恩替卡韦的多种酸加成盐和碱加成盐，其中酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐和磷酸盐，水中的溶解度均大于150mg/mL，碱盐包括镁盐和钡盐，也是烯醇盐，存在易解离或易氧化的风险。
[0009]专利文献CN1872853A公开了恩替卡韦多种酸加成盐，如氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等，这些盐与恩替卡韦相比，在相同条件下具有显著增强的溶解度，如在室温水溶液和中性生理缓冲液中盐酸盐溶解度大于165mg/mL，而恩替卡韦溶解度为2.4mg/mL。
[0010]专利文献CN1907987A公开了恩替卡韦多种酸加成盐，特别是盐酸盐和马来酸盐，
且公开了两者的熔点。在室温水溶液或中性生理缓冲溶液中，这些盐的溶解度大于等于100mg/mL，比恩替卡韦的数值增加在10倍以上。
[0011]专利文献CN101781300A公开了恩替卡韦对甲苯磺酸盐，常温常压下的水溶性大于130mg/mL，远远大于恩替卡韦的水溶性。
[0012]但是，由于恩替卡韦及现有的恩替卡韦各种盐溶解度过高，容易导致其在制剂中的释放速度过快，需要频繁给药以维持血药浓度，使得患者的依从性差，故寻找溶解度较低且适宜缓释给药、稳定性高、临床效果好、适合于商品化的恩替卡韦药用盐型是目前亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0013]为改善上述技术问题，本专利技术提供了一种的恩替卡韦药用盐，所述的恩替卡韦药用盐为恩替卡韦游离碱(式I)与六个碳以上的有机酸形成的盐；
[0014][0015]根据本专利技术的实施方案，所述的六个碳以上的有机酸可以为C6～C30的有机酸。所述的C6～C30的有机酸包括但不限于：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸(十二烷酸)、十三烷酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五烷酸、棕榈酸(十六烷酸)、十七烷酸、硬脂酸(十八烷酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸(蜂花酸)、甘油三乙酸、木质酸、双羟萘酸(棕榈酸酯)、1
‑
羟基
‑
2萘甲酸以及萘酸衍生物(包括但不限于萘酸酯)。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述棕榈酸酯是指棕榈酸与既包含羧基又包含羟基的化合物(诸如双羟萘酸)的至少一个羟基成酯后的结构；所述萘酸酯是指萘酸与既包含羧基又包含羟基的化合物(诸如双羟萘酸)的至少一个羟基成酯后的结构。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述的恩替卡韦药用盐可以为晶体、多晶或无定型的形式。
[0018]根据本专利技术的实施方案，所述的术语“多晶”是指同一化合物的不同晶体形式和其他固态分子形式，例如包含所述的恩替卡韦药用盐的两种或两种以上晶型和/或无定型形式的固体。
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述的恩替卡韦药用盐包括其与溶剂形成的溶剂合物。所述的溶剂合物包括恩替卡韦药用盐的水合物和恩替卡韦药用盐与有机溶剂形成的溶剂合物。所述的“恩替卡韦药用盐与有机溶剂形成的溶剂合物”中所述的“有机溶剂”包括但不
限于选自乙醇、丙酮和二甲基亚砜中的一种、两种或更多种。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述的恩替卡韦药用盐中，恩替卡韦与所述六个碳以上的有机酸的摩尔比优选为1:1。
[0021]根据本专利技术的实施方案，所述的恩替卡韦药用盐为具有如下式II所示结构的恩替卡韦1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐。
[0022][0023]本专利技术还提供了所述的恩替卡韦药用盐的制备方法，其包括以下步骤：分别在第一溶剂中形成恩替卡韦游离碱溶液和有机酸溶液，再将两者混合反应，添加第二溶剂或除去第一溶剂得到恩替卡韦药用盐。
[0024]根据本专利技术的实施方案，所述第一溶剂选自乙醇、水、N,N
‑
二甲基甲酰胺或其混合物。
[0025]根据本专利技术的实施方案，所述第二溶剂为异丙醚、甲基叔丁基、正庚烷、甲苯或其混合物。
[0026]根据本专利技术的实施方案，所述恩替卡韦和有机酸的摩尔比为1:1.1～1:1.2。
[0027]根据本专利技术的实施方案，所述混合为将有机酸溶液加入到恩替卡韦游离碱溶液中。
[0028]根据本专利技术的实施方案，所述反应在室温下进行。
[0029]根据本专利技术的实施方案，所述的恩替卡韦药用盐的制备方法还可以在无溶剂的条件下进行。
[0030]根据本专利技术的实施方案，所述的恩替卡韦药用盐的制备方法中，所述的六个碳以上的有机酸可以为C6～C30的有机酸。所述的C6～C30的有机酸包括但不限于：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸(十二烷酸)、十三烷酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五烷酸、棕榈酸(十六烷酸)、十七烷酸、硬脂酸(十八烷酸)、十九烷酸、二十烷酸(花生酸)、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恩替卡韦药用盐，其特征在于：所述的恩替卡韦药用盐为恩替卡韦游离碱I与六个碳以上的有机酸形成的盐；优选的，所述的恩替卡韦药用盐可以为晶体、多晶或无定型的形式；其中，当所述的恩替卡韦药用盐为如下式II所示结构的恩替卡韦1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐时，其不为无定型形式：2.如权利要求1所述的恩替卡韦药用盐，其特征在于：所述的六个碳以上的有机酸为C6～C30的有机酸。3.如权利要求2所述的恩替卡韦药用盐，其特征在于：所述的C6～C30的有机酸包括但不限于：己酸、庚酸、辛酸、壬酸、壬二酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、二十烷酸、油酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、甘油三乙酸、木质酸、双羟萘酸、1
‑
羟基
‑
2萘甲酸以及萘酸衍生物；例如，所述的恩替卡韦药用盐为如式II所示结构的恩替卡韦1
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸盐的晶体或多晶形式。4.如权利要求1
‑
3任一项所述的恩替卡韦药用盐，其特征在于：所述恩替卡韦药用盐中，恩替卡韦与所述六个碳以上的有机酸的摩尔比为1:1；和/或，所述的恩替卡韦药用盐包括其与溶剂形成的溶剂合物；优选的，所述的溶剂合物包括恩...

【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，陈志祥，刘璐，张贤，朱涛，王婷婷，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：