一种福多司坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种福多司坦的制备方法，属于医合成的技术领域，其特征在于，包括以下步骤：（1）3

【技术实现步骤摘要】
一种福多司坦的制备方法


[0001]本申请涉及一种福多司坦的制备方法，属于医药原料药合成的


技术介绍

[0002]福多司坦是由三菱制药株式会社和SS制药株式会社联合开发的一款具有司坦基本骨架的半胱氨酸衍生物，对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用。用于治疗支气管哮喘、慢性感息性支气管炎、支气管扩张、肺结核、尘肺、肺气肿、肺炎、弥漫性支气管炎等呼吸道疾病。产品2001年10月首先在日本上市，目前国内多家仿制药上市，2019.12，福多司坦口服常释片纳入国家药品集中采购目录清单，目前用于呼吸道疾病的一线用药。
[0003]原研披露的福多司坦的制备路线主要有两条，分别为：(1)L
‑
半胱氨酸与烯丙醇进行自由基加成；(2)L
‑
半胱氨酸与溴代丙醇进行亲核取代生成。据研究，L
‑
半胱氨酸与丙烯醇的自由基加成，容易在丙烯醇的2位碳上形成自由基形成位置异构体，此杂质在福多司坦中较难分离与去除。
[0004]宜昌东阳光药业股份有限公司在专利CN201410554898.7中披露在乙酸/水体系中，通过紫外光引发，由半胱氨酸与丙烯醇进行自由基加成反应，再加入乙醇结晶得到福多司坦。
[0005]浙江国邦药业有限公司的专利CN201810366565.5中提及一种福多司坦的合成方法，由半胱氨酸与氯丙醇在水作溶剂，氨水或有机碱作缚酸剂，进行亲核取代反应生成福多司坦。
[0006]天方药业有限公司在专利CN201310377145.9中介绍先由1，3/>‑
丙二醇与溴化氢反应并精馏得到3
‑
溴丙醇，在与半胱氨酸反应得到福多司坦。
[0007]威海迪素制药有限公司在专利CN201511002173.8中介绍一种新的合成福多司坦的方法，其通过半胱氨酸与氧杂环丁烷在氢氧化钠等强碱的作用下发生取代缩合生成福多司坦。
[0008]以上诸多关于福多司坦合成方法的介绍中，均未清晰地反映合成中潜在的工艺杂质的产生与控制方法，故而在最终的产品中有较大的残留或超标的风险。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种福多司坦的制备方法，通过分析其主要工艺杂质FD
‑
2及FD
‑
6的产生机理，进而从合成方法中寻找避免杂质生成，提高产品质量。
[0010]本专利技术采取的技术方案如下：
[0011]一种福多司坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0012](1)3
‑
氯
‑1‑
丙醇处理
[0013]将3
‑
氯
‑1‑
丙醇用非极性溶剂萃取洗涤2～4次，弃去有机层，得3
‑
氯
‑1‑
丙醇待用；或将3
‑
氯
‑1‑
丙醇溶于水中，用非极性溶剂洗涤2～4次，弃去有机层，得3
‑
氯
‑1‑
丙醇水溶液待用。
[0014](2)福多司坦反应
[0015]在反应瓶中加入L
‑
半胱氨酸、氨水，搅拌溶解，滴加步骤(1)处理后的3
‑
氯
‑1‑
丙醇，在30～60℃下反应完全，用冰乙酸调节pH至6～7，过滤不溶物，浓缩滤液；
[0016](3)结晶及纯化
[0017]向步骤(2)的浓缩液中滴加有机溶剂析晶，降温，过滤，烘干得到福多司坦。
[0018]作为进一步的设置：
[0019]步骤(1)中：
[0020]所述非极性溶剂选自烷烃、环烷烃、芳烃、醚类等溶剂的任意一种或多种。特别优选为正庚烷或正己烷。非极性溶剂的用量为3
‑
氯
‑1‑
丙醇重量的0.8～2倍。
[0021]步骤(1)中：先将3
‑
氯
‑1‑
丙醇加入水，得到3
‑
氯
‑1‑
丙醇水溶液，然后再加入非极性溶剂，所述水的用量为3
‑
氯
‑1‑
丙醇重量的2～5倍。
[0022]步骤(2)中：
[0023]所述氨水的浓度选择12mol/L～16mol/L的浓氨水。
[0024]反应通过FeCl3溶液显色判断无明显的L
‑
半胱氨酸残留，具体如下：通过向反应液中滴加1～2滴的0.1％的FeCl3溶液，观察反应液是否有明显变紫的现象，若无明显变紫，则反应基本完全，半胱氨酸残留＜2％。
[0025]当滤液浓缩至3～10V，停止浓缩。
[0026]步骤(3)中：
[0027]所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、丙酮等的任意一种。
[0028]步骤(3)过滤后的滤饼进一步经甲苯浆化精制，得福多司坦成品，具体是：将滤饼用甲苯浆化分散，过滤，然后再将滤饼烘干得成品。
[0029]本专利技术的工作原理如下：
[0030]申请人通过实验研究发现，福多司坦合成中主要产生的两种杂质(简称FD
‑
2、FD
‑
6)，其主要是由于原料3
‑
氯
‑1‑
丙醇中的杂质衍生出来的副反应杂质，其产生机理如下：
[0031][0032]通过上述反应式可以看出：杂质FD
‑
2是由于1，3
‑
二氯丙烷和半胱氨酸反应转化而来，而杂质FD
‑
6是羟丙基氯丙基醚与半胱氨酸反应转化而来，且在实际工业生产过程中，3
‑
氯
‑1‑
丙醇中的潜在杂质1，3
‑
二氯丙烷和羟丙基氯丙基醚，随着物料的存储会持续降解增大，由此产生的杂质在正常的精制方法下去除率低，故会对最终产品的质量带来较大的风险。
[0033]本专利技术采取的解决方法是：通过在3
‑
氯
‑1‑
丙醇和L
‑
半胱氨酸进行福多司坦反应前，先对3
‑
氯
‑1‑
丙醇进行处理，具体是:通过原料及主要杂质在水相和油相的分配系数及
溶解性差异，创造性地使用非极性溶剂从3
‑
氯
‑1‑
丙醇中分离去除主要杂质(1，3
‑
二氯丙烷和羟丙基氯丙基醚)，从而降低主要杂质的衍生转化比例。为了能够充分去除主要杂质，同时兼顾3
‑
氯
‑1‑
丙醇的损失率，要求萃取中，水的比例是3
‑
氯
‑1‑
丙醇重量的2～5倍，单次萃取洗涤使用的非极性溶剂量为3
‑
氯
‑1‑
丙醇重量的0.8～2倍，萃取洗涤次数为2～4次。
[0034]通过对萃取溶剂和萃取方法的优化，经检测，由上述处理得到福多司坦中杂质FD
‑
2和FD本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种福多司坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）3
‑
氯
‑1‑
丙醇处理将3
‑
氯
‑1‑
丙醇用非极性溶剂萃取洗涤2～4次，弃去有机层，得3
‑
氯
‑1‑
丙醇待用；或将3
‑
氯
‑1‑
丙醇溶于水中，用非极性溶剂洗涤2～4次，弃去有机层，得3
‑
氯
‑1‑
丙醇水溶液待用；（2）福多司坦反应在反应瓶中加入L
‑
半胱氨酸、氨水，搅拌溶解，滴加步骤（1）处理后的3
‑
氯
‑1‑
丙醇，在30～60℃下反应完全，用冰乙酸调节pH至6～7，过滤不溶物，浓缩滤液；（3）结晶及纯化向步骤（2）的浓缩液中滴加有机溶剂析晶，降温，过滤，烘干得到福多司坦。2.根据权利要求1所述的一种福多司坦的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：所述非极性溶剂选自烷烃、环烷烃、芳烃、醚类溶剂的任意一种或多种。3.根据权利要求2所述的一种福多司坦的制备方法，其特征在于，步骤（1）中：所述非极性溶剂选择正庚烷或正己烷。4.根据权利要求1所述的一种福多司坦的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱庆国，邱财运，周志奎，蔡一凡，杨兵兵，冯时宇，邓明智，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：