具有作为ALK2抑制剂的活性的咪唑并哒嗪化合物制造技术

公开了式(I)化合物、使用所述化合物抑制ALK2活性的方法和包含此类化合物的药物组合物。所述化合物可用于治疗、预防或改善与ALK2活性相关的疾病或病症，诸如癌症。诸如癌症。诸如癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有作为ALK2抑制剂的活性的咪唑并哒嗪化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月12日提交的名称为“IMIDAZOPYRIDA ZINE COMPOUNDS AND USES THEREOF”的临时申请号63/038,410的优先权和利益，所述临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
专利

[0003]本公开提供咪唑并哒嗪化合物以及其组合物和使用方法。这些化合物调节激活素受体样激酶2(ALK2)活性，并且可用于治疗包括癌症在内的各种疾病。
[0004]专利技术背景
[0005]骨形态发生蛋白(BMP)信号传导属于转化生长因子β(TGF
‑
β)超家族，并且TGF
‑
β信号传导配体包括超过25种不同的配体：TGF
‑
β生长和分化因子、BMP和激活素。BMP配体的结合导致由两个组成型活性II型受体丝氨酸/苏氨酸激酶(BMPRII、ACTRIIA或ACTRIIB)构成的四聚体受体复合物的组装并激活两种I型受体丝氨酸/苏氨酸激酶(ALK1、ALK2、ALK3或ALK6)。此外，激活的I型受体使BMP受体反应性SMAD蛋白1/5/8磷酸化并且激活的与co
‑
SMAD4相关的SMAD1/5/8易位到细胞核以调节基因转录。(Ross,S.L.等人Cell Metabolism 2012,15,905
‑
917；Blobe,G.C.等人New England Journal of Medicine 2000,342,1350
‑
1358)。
[0006]BMPR激酶激活素A受体I型(ACVR1)也称为激活素受体样激酶2(ALK2)。它由配体结合胞外结构域和具有丝氨酸/苏氨酸特异性的胞质结构域构成。据报道，ALK2介导多种人类疾病(Massague,J.等人Cell 2000,103,295
‑
309；Taylor,K.R.等人Cancer Research 2014,74,4565
‑
4570)。ALK2和ALK3已显示在调节铁调素水平和影响慢性病性贫血方面发挥重要作用(Andriopoulos,B.等人Nature Genetics 200941,482
‑
487；Steinbicker,A.U.等人Blood 2011,118,4224
‑
4230；Steinbicker,A.U.等人Blood 2011,117,4915
‑
4923)。铁调素是主要在肝细胞中合成的小肽激素，并且通过与铁输出蛋白铁转运蛋白(FPN1)结合并诱导其内化和降解来减少十二指肠铁吸收和铁从单核细胞/巨噬细胞的输出(Theurl,I.等人Haematologica 2011,96,1761
‑
1769；Zhao,N.等人Journal of Clinical Investigation 2013,123,2337
‑
2343)。血清铁调素水平升高增强了铁在网状内皮系统内的储存，并导致铁可用性降低和铁限制性红细胞生成。不适当增加的铁调素表达会导致人类严重功能性缺铁性贫血，并且是慢性病性贫血(ACD)的病理生理学核心(Weiss,G.等人New England Journal of Medicine 2005,352,1011
‑
1023)。因此，需要调节ALK2活性的新化合物。

技术实现思路

[0007]本公开尤其提供一种式(I)化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。
[0010]本公开还提供一种化合物，其选自：2
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)
‑5‑
(6
‑
甲基
‑7‑
(4
‑
((1R,5S)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑1‑
基)苯基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基)
‑
1,8
‑
萘啶；2
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)
‑
1,8
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑6‑
甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑7‑
基)苄基)
‑2‑
氮杂双环[2.2.2]辛烷；2
‑
(4
‑
甲基
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)
‑5‑
(6
‑
甲基
‑7‑
(4
‑
((1S,5R)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑1‑
基)苯基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基)
‑
1,8
‑
萘啶；和2
‑
(4
‑
(6
‑
甲基
‑3‑
(7
‑
(4
‑
甲基
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基)
‑
1,8
‑
萘啶
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑7‑
基)苄基)
‑2‑
氮杂双环[2.2.2]辛烷；或其药学上可接受的盐。
[0011]本公开还提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0012]本公开还提供了一种抑制ALK2活性的方法，其包括使ALK2与本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。
[0013]本公开还提供了一种治疗患者的癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
[0014]本公开还提供了一种治疗患者的癌症的方法，其中所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐与另外的治疗剂的组合。
[0015]本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自1
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基和4
‑
甲基
‑
2H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑2‑
基；并且R2选自(1R,5S)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑1‑
基和2
‑
甲基
‑2‑
氮杂双环[2.2.2]辛烷。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物选自：2
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)
‑5‑
(6
‑
甲基
‑7‑
(4
‑
((1R,5S)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑1‑
基)苯基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基)
‑
1,8
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萘啶；2
‑
(4
‑
(3
‑
(7
‑
(1
‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑
‑4‑
基)
‑
1,8
‑
萘啶
‑4‑
基)
‑6‑
甲基咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑7‑
基)苄基)
‑2‑
氮杂双环[2.2.2]辛烷；和2
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(4
‑
(6
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甲基
‑3‑
(7
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(4
‑
甲基
‑
2H
‑
1,2,3
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三唑
‑2‑
基)
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1,8
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萘啶
‑4‑
基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑7‑
基)苄基)
‑2‑
氮杂双环[2.2.2]辛烷；或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为2
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(1
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乙基
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1H
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咪唑
‑4‑
基)
‑5‑
(6
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甲基
‑7‑
(4
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((1R,5S)
‑3‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑1‑
基)苯基)咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基)
‑
1,8
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萘啶或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为2
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(4
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(3
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(7
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(1
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乙基
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1H
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咪唑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘俊，Y，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：