一种2β-卤甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种2β

【技术实现步骤摘要】
一种2
β
‑
卤甲基
‑2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺


[0001]本专利技术属于医药
，具体地，涉及一种他唑巴坦中间体2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的合成方法。

技术介绍

[0002]他唑巴坦(tazobactam,1)化学名为〔2s
‑
(2α,3α,5α)
‑3‑
甲基
‑7‑
氧
‑3‑
(1H
‑
1,2,3
‑
三唑
‑1‑
甲基)
‑4‑
硫代
‑1‑
氮杂双环
‑
〔3,2,0〕
‑
庚烷
‑2‑
羧酸
‑
4,4
‑
二氧化物,是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β
‑
内酰胺酶抑制剂。他唑巴坦稳定性好、毒性低、抑酶活性强等特点,是目前临床评价最有前途的β
‑
内酰胺酶抑制剂。2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯是制备他唑巴坦的重要中间体。目前工艺制备2β
‑
卤甲基<br/>‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯时，绝大多数工艺都是以3
‑
甲基
‑
{2
‑
氧代
‑4‑
(2
‑
苯并噻唑二硫基)
‑1‑
氮杂环丁烷基}
‑3‑
丁烯酸二苯甲酯为原料在氢卤酸/亚硝酸钠体系下得到2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯。其反应路线如下所示：
[0003][0004]由化合物1进行卤化环合反应制备2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的反应过程会产生大量难以分离的六元环杂质和二聚巯基噻唑副产物，产物需要柱层析分离纯化方可进行下步反应，后处理工艺复杂繁琐，增加了生产成本，同时产生大量三废，对环境污染大，不利于工业化生产。
[0005]邓勇等人(邓勇,沈怡,钟裕国，唐维高.β
‑
内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成[J].中国药物化学杂志,2001.)报道了以中间体6为原料与氯化硫酰作用得到2β
‑
氯甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯(7)使用SO2Cl2做氯化环合试剂，会产生大量SO2、HCl等酸性废气，对环境不友好。
[0006]虽然现有的技术中，采用无水氯化铜来进行氯化步骤，由于反应本身为固液两相反应，在放大该反应时，市售的氯化铜比较大且沉重，易于沉积于反应罐底部，无论如何加快搅拌速度，总是沉积在反应瓶底部，不利于反应进行，使反应速度下降，副产物增加，反应时间延长后仍有大量产物剩余，无法进行工业化生产。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的就是提供了合成他唑巴坦重要中间体2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的合成方法，以解决现有卤化条件存在的无法放大、反应时间长、收率低、成本高、反应杂质多难以分离纯化、产生的三废多、对环境污染大的问题，同时本专利技术工艺提供了一种简单的分离纯化卤化物的工艺方法，制备出纯度较高的β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯，保障了后续制备他唑巴坦反应的顺利进行。
[0008]在本专利技术中，提出了一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：3
‑
甲基
‑
[2
‑
氧代
‑4‑
(2
‑
苯并噻唑二硫基)
‑1‑
氮杂环丁基]‑3‑
丁烯二苯甲酯与40
‑
300目的卤化铜粉末，经卤化反应获得β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯。
[0009]具体反应式如下所示：
[0010][0011]本专利技术提供的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
[0012]上述卤化反应在相转移催化剂的作用下进行。
[0013]上述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂，优选为四丁基溴化铵。
[0014]本专利技术提供的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
[0015]上述卤化铜粉末分次加入3
‑
甲基
‑
[2
‑
氧代
‑4‑
(2
‑
苯并噻唑二硫基)
‑1‑
氮杂环丁基]‑3‑
丁烯二苯甲酯溶液中。
[0016]本专利技术提供的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于：
[0017]上述卤化铜粉末选自80
‑
100目的卤化铜粉末。
[0018]本专利技术提供的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征还在于，具体反应过程如下所示：
[0019]S1.在干燥环境中，于室温下，将卤化铜粉碎过筛制成指定目数的卤化铜粉末；
[0020]S2.将3...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：3
‑
甲基
‑
[2
‑
氧代
‑4‑
(2
‑
苯并噻唑二硫基)
‑1‑
氮杂环丁基]
‑3‑
丁烯二苯甲酯与40
‑
300目的卤化铜粉末，经卤化反应获得β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯。2.如权利要求1所述的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：所述卤化反应在相转移催化剂的作用下进行。3.如权利要求1所述的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：所述的相转移催化剂为季铵盐类相转移催化剂。所述的相转移催化剂优选为四丁基溴化铵。4.如权利要求1所述的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：所述卤化铜粉末分次加入3
‑
甲基
‑
[2
‑
氧代
‑4‑
(2
‑
苯并噻唑二硫基)
‑1‑
氮杂环丁基]
‑3‑
丁烯二苯甲酯溶液中。5.如权利要求1所述的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于：所述卤化铜粉末选自80
‑
100目的卤化铜粉末。6.如权利要求1所述的一种2β
‑
卤甲基
‑
2α
‑
甲基
‑
6,6
‑
二氢青霉烷酸二苯甲酯的工业化生产工艺，其特征在于，具体反应过程如下所示：S1.在干燥环境中，于室温下，将卤化铜粉碎过筛制成指定目数的卤化铜粉末；S2.将3
‑
甲基
‑
[2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：赵建宏，管海英，崔万胜，张毛虎，于敬华，蒋海平，
申请(专利权)人：上海上药新亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：