尼罗司他与BCMA定向疗法的组合疗法及其用途制造技术

本公开内容提供治疗有需要的受试者的癌症或轻链淀粉样变性病的方法，所述方法包括向该受试者施用包含有效量的尼罗司他二氢溴酸盐形式A和B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法的组合疗法及提供该组合疗法的用途。合疗法及提供该组合疗法的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尼罗司他与BCMA定向疗法的组合疗法及其用途


[0001]本公开内容提供治疗有需要的受试者的癌症(例如多发性骨髓瘤)或轻链淀粉样变性病的方法，所述方法包括向该受试者施用包含有效量的尼罗司他(nirogacestat)二氢溴酸盐形式A和B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法的组合疗法。

技术介绍

[0002]B细胞成熟抗原(BCMA)为γ分泌酶的底物(Laurent et al.,Nat Commun.2015 Jun 11,6:7333)。γ分泌酶为使单通道跨膜蛋白在跨膜结构域内的残基处裂解的多亚单元蛋白酶复合物。BCMA表达已与许多癌症相关联，这些癌症包括血液癌症，诸如多发性骨髓瘤。
[0003]需要用于靶向疾病，诸如癌症或轻链淀粉样变性病的改进策略，以及用于改进靶向BCMA的现有治疗剂的方法。

技术实现思路

[0004]在一方面，本公开内容涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用包含有效量的尼罗司他二氢溴酸盐形式A和BCMA定向疗法的组合疗法。在一方面，本公开内容涉及包含有效量的尼罗司他二氢溴酸盐形式A和BCMA定向疗法的组合疗法在治疗有需要的受试者的癌症中的用途。
[0005]在一方面，癌症的特征为BCMA的表达不足。
[0006]在另一方面，癌症的特征为来自受试者的血清样品中可检测的可溶性BCMA水平。
[0007]在另一方面，癌症为血液癌症。在另一方面，血液癌症为多发性骨髓瘤。在另一方面，癌症选自由瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤(BL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和骨髓性白血病(ML)组成的群组。
[0008]在另一方面，本公开内容涉及一种治疗轻链淀粉样变性病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含有效量的尼罗司他二氢溴酸盐形式A和BCMA定向疗法的组合疗法。在另一方面，本公开内容涉及包含有效量的尼罗司他二氢溴酸盐形式A和BCMA定向疗法的组合疗法在治疗有需要的受试者的轻链淀粉样变性病中的用途。
[0009]在另一方面，尼罗司他二氢溴酸盐形式A减少受试者中BCMA从BCMA阳性细胞表面的脱落。
[0010]在另一方面，尼罗司他二氢溴酸盐形式A降低受试者中的可溶性BCMA的水平。
[0011]在另一方面，尼罗司他二氢溴酸盐形式A增加受试者中BCMA阳性癌细胞的百分比。
[0012]在另一方面，尼罗司他二氢溴酸盐形式A增加受试者中BCMA阳性癌细胞表面上的膜结合的BCMA的BCMA密度。
[0013]在另一方面，尼罗司他二氢溴酸盐形式A增强受试者中BCMA定向疗法的活性。
[0014]在另一方面，与单独施用的BCMA定向疗法的量相比，尼罗司他二氢溴酸盐形式A使
得能够向受试者施用较低剂量的BCMA定向疗法，同时维持同等的功效水平(例如一或多个下文所论述的治疗终点(例如CR、nCR、sCR、MRD))。在一些方面，与单独施用的BCMA定向疗法的量相比，尼罗司他二氢溴酸盐形式A使得能够向受试者施用较低剂量或相同剂量的BCMA定向疗法，同时实现提高的功效水平(例如一或多个下文所论述的治疗终点(例如CR、nCR、sCR、MRD))。
[0015]在一方面，以约20mg至约220mg的剂量向受试者施用尼罗司他二氢溴酸盐形式A。在另一方面，每天一次或两次以约20mg至约220mg的剂量向受试者施用尼罗司他二氢溴酸盐形式A。在另一方面，每天一次或两次以约20mg至约220mg的剂量向受试者施用尼罗司他二氢溴酸盐形式A，持续至少一周。
[0016]在一方面，在向受试者施用BCMA定向疗法之前、同时或之后，向受试者施用尼罗司他二氢溴酸盐形式A。
[0017]在一方面，向受试者施用组合疗法作为第一线疗法。
[0018]在一方面，正在用尼罗司他二氢溴酸盐形式A和BCMA定向疗法治疗的患有癌症或轻链淀粉样变性病的受试者先前已针对癌症或轻链淀粉样变性病进行治疗。在一些方面，正在用尼罗司他二氢溴酸盐形式A和BCMA定向疗法治疗的患有癌症或轻链淀粉样变性病的受试者先前已用以下一或多者针对癌症或轻链淀粉样变性病进行治疗：蛋白酶体抑制剂、免疫调节疗法、免疫疗法(例如单克隆抗体，诸如针对CD38的单克隆抗体)、干细胞移植、化学疗法、靶向疗法(例如XPO1抑制剂)，或未与尼罗司他组合的BCMA定向疗法。
[0019]在一方面，经口施用尼罗司他二氢溴酸盐形式A，且向受试者静脉内或皮下施用BCMA定向疗法。在一方面，BCMA定向疗法包括以下一或多者：同种异体嵌合抗原受体T细胞疗法、自体嵌合抗原受体T细胞疗法、免疫疗法(例如单克隆抗体疗法)、抗体药物偶联疗法或对BCMA和免疫相关靶标(例如CD3)具有双重特异性的双特异性抗体疗法。在另一方面，BCMA定向疗法至少包括同种异体嵌合抗原受体T细胞疗法。在另一方面，BCMA定向疗法至少包括自体嵌合抗原受体T细胞疗法。在另一方面，BCMA定向疗法至少包括免疫疗法(例如单克隆抗体疗法)。在另一方面，BCMA定向疗法至少包括抗体药物偶联疗法。在另一方面，BCMA定向疗法至少包括对BCMA和免疫相关靶标(例如CD3)具有双重特异性的双特异性抗体疗法。
[0020]在一方面，以片剂形式施用尼罗司他二氢溴酸盐形式A。
[0021]在一方面，受试者为人类。
附图说明
[0022]图1为对应于结晶形式A的X射线粉末衍射图(“XRPD”)。
[0023]图2为对应于结晶形式A的热重分析热分析图(“TGA”)。
[0024]图3为对应于结晶形式A的差示扫描量热法热分析图(“DSC”)。
具体实施方式
I.概述
[0025]B细胞成熟抗原(BCMA)在浆细胞表面上表达且调节其存活。在多发性骨髓瘤中，BCMA在恶性细胞上广泛表达，但在正常组织上大部分不表达。BCMA可作为可溶性BCMA
(sBCMA)从细胞表面释放，该可溶性BCMA可在患有若干不同类型的B细胞恶性肿瘤的患者的血清中检测到。血清中BCMA的水平可能与这些患者的疾病活动性及总存活期相关。
[0026]γ分泌酶参与膜结合的BCMA的裂解及BCMA胞外域作为可溶性BCMA脱落至血清中。BCMA脱落会给靶向BCMA的治疗剂带来挑战。一些挑战包括以下方面。第一，BCMA脱落会降低癌细胞上的表面BCMA表达，继而减少靶向BCMA的治疗剂的靶标结合位点。第二，BCMA脱落可产生可溶性BCMA库，该可溶性BCMA库结合至靶向BCMA的治疗剂且防止这些剂与癌细胞上表达的膜结合BCMA的结合。第三，可溶性BCMA分子还会螯合循环BCMA配体，例如B细胞活化因子(BAFF)及诱导增殖的配体(APRIL)，且防止这些配体刺激B细胞及浆细胞表面上表达的BCMA，从而导致患者的体液免疫反应不足。
[0027]使用γ分泌酶抑制剂防止BCMA脱落可增加靶向表达BCMA的病理本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的尼罗司他二氢溴酸盐形式A和B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法的组合疗法。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症的特征为B细胞成熟抗原(BCMA)的表达不足。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症的特征为来自所述受试者的血清样品中可检测的可溶性B细胞成熟抗原(BCMA)水平。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症为血液癌症。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述血液癌症为多发性骨髓瘤。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自由瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、伯基特淋巴瘤(BL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和骨髓性白血病(ML)组成的群组。7.一种治疗有需要的受试者的轻链淀粉样变性病的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的尼罗司他二氢溴酸盐形式A和B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法的组合疗法。8.根据权利要求1或7所述的方法，其中所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A减少所述受试者中B细胞成熟抗原(BCMA)从BCMA阳性细胞表面的脱落。9.根据权利要求1或7所述的方法，其中所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A降低来自所述受试者的血清样品中的可溶性B细胞成熟抗原(BCMA)的水平。10.根据权利要求1或7所述的方法，其中所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A增加所述受试者中B细胞成熟抗原(BCMA)阳性多发性骨髓瘤细胞的百分比。11.根据权利要求1或7所述的方法，其中所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A增加所述受试者中BCMA阳性癌细胞表面上的膜结合的B细胞成熟抗原(BCMA)的密度。12.根据权利要求1或7所述的方法，其中所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A增强所述受试者中B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法的活性。13.根据权利要求1或7所述的方法，其中与单独施用的所述BCMA定向疗法的量相比，所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A使得能够向所述受试者施用较低剂量的所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法，同时维持同等的功效水平。14.根据权利要求1或7所述的方法，其中与单独施用的所述BCMA定向疗法的量相比，所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A使得能够向所述受试者施用较低剂量或相同剂量的所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法，同时实现提高的功效水平。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中以约20mg至约220mg的剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中每天一次或两次以约20mg至约220mg的剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中每天一次或两次以约100mg的剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。18.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中每天一次或两次以约50mg的剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。19.根据权利要求16所述的方法，其中每天一次或两次以约20mg至约220mg的剂量向所
述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A，持续至少一周。20.根据权利要求19所述的方法，其中每天一次或两次以约100mg的剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A，持续至少一周。21.根据权利要求19所述的方法，其中每天一次或两次以约50mg的剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A，持续至少一周。22.根据权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中以每天约200mg的总剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。23.根据权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中以每天约150mg的总剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。24.根据权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中以每天约100mg的总剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。25.根据权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中以每天约75mg的总剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。26.根据权利要求1
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21中任一项所述的方法，其中以每天约50mg的总剂量向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中在向所述受试者施用所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法之前、同时或之后，向所述受试者施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A。28.根据权利要求1
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27中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用所述组合疗法作为第一线疗法。29.根据权利要求1
‑
27中任一项所述的方法，其中在所述受试者先前已针对所述癌症或轻链淀粉样变性病进行治疗之后，向所述受试者施用所述有效量的尼罗司他二氢溴酸盐形式A和B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者先前已通过以下一或多者针对所述癌症或轻链淀粉样变性病进行治疗：蛋白酶体抑制剂、免疫调节疗法、免疫疗法、干细胞移植、化学疗法、靶向疗法，或未与尼罗司他二氢溴酸盐组合施用给所述受试者的B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述免疫疗法为单克隆抗体。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述单克隆抗体是针对CD38。33.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的方法，其中向所述受试者经口施用所述尼罗司他二氢溴酸盐形式A且静脉内或皮下施用所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法。34.根据权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法包括以下一或多者：同种异体嵌合抗原受体T细胞疗法、自体嵌合抗原受体T细胞疗法、免疫疗法、抗体药物偶联疗法或对BCMA和免疫相关靶标具有双重特异性的双特异性抗体疗法。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法至少包括同种异体嵌合抗原受体T细胞疗法。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法至少包括自体嵌合抗原受体T细胞疗法。37.根据权利要求34所述的方法，其中所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法至少包括免
疫疗法。38.根据权利要求34或37所述的方法，其中所述免疫疗法为单克隆抗体。39.根据权利要求34所述的方法，其中所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法至少包括抗体药物偶联疗法。40.根据权利要求34所述的方法，其中所述B细胞成熟抗原(BCMA)定向疗法至少包括对BCMA和免疫相关靶标具有双重特异性的双特异性抗体疗法。...

【专利技术属性】
技术研发人员：托德，
申请(专利权)人：斯普林渥克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：