一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法技术

本发明专利技术属于对乙酰氨基酚杂质去除技术领域，具体涉及一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法。本发明专利技术的制备方法，包括以下步骤：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后进行酰化反应，反应后进行采酸、降温结晶、离心，得到固体物质和酰化母液，固体物质经洗涤后得到对乙酰氨基酚粗品；将对乙酰氨基酚粗品依次进行脱色处理、过滤处理、重结晶处理、离心处理、干燥处理，得到对乙酰氨基酚精品；稀酸中醋酸的质量分数为40

【技术实现步骤摘要】
一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法


[0001]本专利技术属于对乙酰氨基酚杂质去除
，具体涉及一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法，即提供一种降低对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚杂质H的方法。

技术介绍

[0002]对乙酰氨基酚是对氨基苯酚和冰醋酸通过酰化反应生产而成，又名扑热息痛。为白色结晶或结晶性粉末；无臭、味微苦。是一种常用的解热镇痛药，其解热作用缓慢而持久，具有刺激性小、极少有过敏反应等优点。目前对乙酰氨基酚已成为全世界应用最广泛的药物之一，是国际医药市场上头号解热镇痛药，同时也是我国原料药中产量最大的品种之一。
[0003]对乙酰氨基酚是对氨基苯酚和冰醋酸通过酰化反应生产而成的，在生产过程中经常会有成品在进入欧盟市场的时候，应符合欧洲药典EP的质量要求，4
‑
乙酰氧基乙酰苯胺这种杂质已经被欧洲药典收录，定义为对乙酰氨基酚杂质H，规定其在对乙酰氨基酚中的含量≤0.05％。
[0004]因此，为了获得合格或更优质的对乙酰氨基酚产品，提高大规模生产过程中不同批次产品的合格率，需要不断研究在制备或纯化对乙酰氨基酚的过程中如何降低对乙酰氨基酚杂质H的含量，提供一种杂质H含量超低的对乙酰氨基酚的制备方法显得尤为重要。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其目的是为了解决现有技术中，合成对乙酰氨基酚过程中产生对乙酰氨基酚杂质H的情况，从而提高对乙酰氨基酚成品的质量，提高不同批次的产品合格率。
[0006]针对上述技术缺陷，本专利技术的目的之一是提供控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法。
[0007]第一方面，本专利技术提供一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法，包括以下步骤：
[0008]制备对乙酰氨基酚粗品：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后进行酰化反应，反应后进行采酸、降温结晶、离心，得到固体物质和酰化母液，所述固体物质经洗涤后得到对乙酰氨基酚粗品；
[0009]制备对乙酰氨基酚精品：将所述对乙酰氨基酚粗品依次进行脱色处理、过滤处理、重结晶处理、离心处理、干燥处理，得到对乙酰氨基酚精品；
[0010]其中，所述稀酸为冰醋酸水溶液或者之前回收的酰化母液，所述稀酸中醋酸的质量分数为40
‑
45％(例如：41％、43％、44％)。
[0011]在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述对氨基苯酚和冰醋酸的摩尔比为1：(1
‑
1.2)；
[0012]和/或，所述对氨基苯酚和抗氧化剂的质量比为1：(0.005
‑
0.03)，优选为1:(0.015
‑
0.03)；
[0013]和/或，所述对氨基苯酚和稀酸的质量比为1：(1
‑
3)，优选为1：(1.4
‑
1.6)。
[0014]在上述制备方法，作为一种优选的实施方式，所述对氨基苯酚含量≥99.7％(HPLC)，对氨基苯酚中的4,4'
‑
二氨基二苯醚含量≤0.1％(HPLC)。
[0015]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述酰化反应的时间为3
‑
6h(例如：4h、5h)；
[0016]所述酰化反应的温度为95
‑
120℃(例如：100℃、105℃、110℃、115℃)；优选为95℃
‑
98℃。
[0017]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述采酸的温度为100
‑
150℃(例如：120℃、130℃、140℃)；
[0018]所述采酸的时间为2
‑
3h(例如2.5h)；
[0019]待对氨基苯酚和采出醋酸的质量比为1：(0.16
‑
0.30)时，停止采酸。
[0020]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述降温结晶是指降温至25
‑
30℃结晶。
[0021]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，在所述脱色处理中，向所述对乙酰氨基酚粗品中加入纯水、脱色剂和抗氧化剂进行脱色处理；
[0022]进一步优选地，所述对乙酰氨基酚粗品、纯水、脱色剂和抗氧化剂的质量比为1：(1.5
‑
2.0)：(0.02
‑
0.07)：(0.01
‑
0.05)；
[0023]和/或，所述脱色剂为活性炭；
[0024]和/或，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠；
[0025]和/或，所述脱色处理的温度为95
‑
110℃，即煮沸即可；
[0026]和/或，所述脱色处理的时间为20
‑
40min，优选为30min。
[0027]在上述制备方法，作为一种优选实施方式，所述重结晶处理是将过滤处理后的滤液降温结晶，优选地，降温至25
‑
30℃。
[0028]第二方面，本专利技术还提供了一种上述制备方法得到的对乙酰氨基酚；
[0029]在上述对乙酰氨基酚中，作为一种优选实施方式，所述对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚杂质H含量低于0.005％。
[0030]专利技术人意外发现，调低粗品制备过程中加入的稀酸的浓度可以降低对乙酰氨基酚中对乙酰氨基酚杂质H的含量，同时对其他杂质的去除没有明显不利影响，且最终产品收率未降低。
[0031]本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：
[0032]1、本专利技术方法可以将对乙酰氨基酚中的杂质H含量控制在0.005％以下，多批次生产的对乙酰氨基酚中杂质H含量控制稳定，产品合格率高。
[0033]2、本专利技术通过降低酰化母液(稀酸)中醋酸浓度来减少对乙酰氨基酚与冰醋酸的酯化反应，从而降低对乙酰氨基酚中杂质H含量，并且由于酰化母液醋酸浓度的降低，减少了醋酸单耗，节省了生产成本。另外，此工艺调整并未对其他杂质的去除和最终产品收率产生明显不利影响。
[0034]3、对于本专利技术的优选技术方案，还可以进一步降低精品中对乙酰氨基酚杂质N的
含量至0.005％以下。
具体实施方式
[0035]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够实践和再现。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0036]下面通过实施例对本专利技术一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本专利技术，而不是为了限制本专利技术的范围。以下提供的实施例可作为本
普通技术人员进行进一步改进或应用的基础，并不以任何方式构成对本专利技术的具体限制。
[0037]以下实施例中未特别说明的百分比为质量百分比。
[0038]实施例1
[0039]对乙酰氨基酚粗品本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：制备对乙酰氨基酚粗品：将对氨基苯酚、冰醋酸、抗氧化剂及稀酸混合后进行酰化反应，反应后进行采酸、降温结晶、离心，得到固体物质和酰化母液，所述固体物质经洗涤后得到对乙酰氨基酚粗品；制备对乙酰氨基酚精品：将所述对乙酰氨基酚粗品依次进行脱色处理、过滤处理、重结晶处理、离心处理、干燥处理，得到对乙酰氨基酚精品；其中，所述稀酸为冰醋酸水溶液或者之前回收的酰化母液，所述稀酸中醋酸的质量分数为40
‑
45％。2.根据权利要求1所述的控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，所述对氨基苯酚和冰醋酸的摩尔比为1：(1
‑
1.2)；和/或，所述对氨基苯酚和抗氧化剂的质量比为1：(0.005
‑
0.03)，优选为1:(0.015
‑
0.03)；和/或，所述对氨基苯酚和稀酸的质量比为1：(1
‑
3)，优选为1：(1.4
‑
1.6)。3.根据权利要求1所述的控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，所述对氨基苯酚含量≥99.7％，对氨基苯酚中的4,4'
‑
二氨基二苯醚含量≤0.1％。4.根据权利要求1所述的控制对乙酰氨基酚杂质H含量的对乙酰氨基酚的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的时间为3
‑
6h；所述酰化反应的温度为95
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120℃，优选为95℃
‑
98℃。5.根据权利要求1所述的控制对乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨藏军，董永广，马宁宁，刘晓莲，王晓凤，卢朝湖，徐亚威，王莉莉，段广播，韩啸，蔡世恒，
申请(专利权)人：河北冀衡药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：