一种二硫卡钠-铜磷酸钙纳米粒及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种二硫卡钠

【技术实现步骤摘要】
一种二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及纳米材料和纳米生物医药领域，具体涉及一种二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒及其 制备方法与应用。

技术介绍

[0002]癌症是影响人类生命健康和社会发展的重大问题。据统计，2020年全球患癌人数将增加 到1500万。中国每年有近130万人死于癌症，癌症死亡人口已占总死亡人口的1/5。临床上 治疗癌症的主要手段如化疗、放疗、手术切除等往往因为严重毒副作用、耐药性及术后复发 转移等导致治疗失败。因此，寻找一种新型治疗方式具有重大临床意义。
[0003]亚细胞细胞器靶向纳米制剂因其精准给药、最大化治疗指标和减少脱靶副作用等优点而 受到越来越多的关注。线粒体作为哺乳动物细胞的动力室和能量提供者，不仅对细胞存活和 增殖至关重要，而且还负责一系列信号传导过程，包括细胞通信和信号转导，分化，细胞凋 亡和衰老。目前已提出了激活线粒体凋亡途径的各种策略用于癌症治疗，其中Ca
2+
超载是诱 导癌细胞凋亡最有效的手段之一，通过上调Ca
2+
浓度，引起线粒体膜电位降低、三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP)水平降低、线粒体形态改变、线粒体呼吸紊乱等一系列线粒体紊 乱效应。因此，调控细胞内Ca
2+
浓度可能是精确癌症治疗的有效策略。
[0004]目前，已报道的肿瘤微环境(TME)响应的胞内Ca
2+
纳米制剂，包括纳米碳酸钙(CaCO3)， 过氧化钙(CaO2)，硫化钙(CaS)和磷酸钙(CaP)等，然而，Ca
2+
纳米制剂仍存在多种局限性。 例如，胞内Ca
2+
可能通过Ca
2+
通道排出而迅速恢复到正常水平，导致抗癌效果较差。专利 (CN115040648A)公开了一种基于硫化氢促进钙超载协同光热特异性治疗肿瘤的纳米粒，该 纳米粒是以聚乳酸
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羟基乙酸共聚物
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聚乙二醇作为外壳，硫化钙纳米粒和光热转换剂作为内 核的核壳式纳米粒，改纳米粒通过在肿瘤微环境中分解产生硫化氢和钙离子，由硫化氢诱导 钙离子的过载进而诱导肿瘤细胞凋亡，但是硫化氢气体在人体中有促氧化和DNA损伤效应， 可能存在较强的副作用；而且，该纳米粒的制备方法复杂，反应条件苛刻，需要大量使用有 机溶剂，降低了生物安全性和制备推广的便利性。
[0005]因此，构建一个理想的细胞内纳米Ca
2+
制剂仍然是一个严峻的挑战。

技术实现思路

[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提出了一种二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒及其制备方法与应 用，其目的是提供一种采用生物矿化制备的二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒，其通过磷酸钙矿化过 程包载铜离子形成铜磷酸钙纳米粒，然后将二硫卡钠吸附于铜磷酸钙纳米粒表面形成二硫卡 钠
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铜磷酸钙纳米粒，该纳米粒能通过释放铜离子与二硫卡钠结合形成配合物CuET，CuET 诱导内质网应激，导致大量Ca
2+
从内质网释放到细胞质中，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术首先提供了一种二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒，包括铜磷
酸钙纳 米粒和二硫卡钠，所述铜磷酸钙纳米粒由人血清蛋白调控钙离子在DMEM培养基中经生物矿 化制得，所述铜磷酸钙纳米粒在生物矿化过程中包载铜离子，所述二硫卡钠吸附于所述铜磷 酸钙纳米粒表面，所述二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒诱导细胞中钙离子过载。
[0008]作为优选，所述二硫卡钠
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磷酸钙纳米粒呈类球形，水合粒径为200～240nm。
[0009]作为优选，所述钙离子为氯化钙，所述铜离子为氯化铜。
[0010]作为优选，所述钙离子、铜离子和二硫卡钠的摩尔比为80～100:8～5:5。
[0011]基于一个总的专利技术构思，本专利技术还提供了一二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒的制备方法，包括 以下步骤：
[0012]S1、将人血清白蛋白，铜离子溶于DMEM培养基中，细胞培养箱孵育；
[0013]S2、将钙离子加入步骤S1中孵育后的溶液，细胞培养箱继续孵育，离心收集沉淀，得到 铜磷酸钙纳米粒；
[0014]S3、将步骤S2得到的铜磷酸钙纳米粒复溶，加入二硫卡钠溶液混合，离心收集得到二硫 卡钠
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铜磷酸钙纳米粒。
[0015]作为优选，所述步骤S1中反应时间为1～2h。
[0016]作为优选，所述步骤S2中反应时间为18～30h。
[0017]基于一个总的专利技术构思，本专利技术化提供了一种二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒在制备抗肿瘤药 物中的应用。
[0018]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0019]1、本专利技术提供的二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒(CuCaP@DTC纳米粒)，通过将铜包载于 磷酸钙纳米粒中，再将二硫卡钠(DTC)吸附在铜磷酸钙表面，CuCaP@DTC纳米粒通过响 应肿瘤细胞溶酶体弱酸性微环境，纳米粒快速被降解，释放出大量Ca
2+
，降解后铜离子可与DTC结合生成配合物CuET，CuET可诱导内质网应激，导致大量Ca
2+
从内质网释放到细胞质 中。这种外源Ca
2+
的大量引入和胞内Ca
2+
的大量释放可高效诱导胞内Ca
2+
过载，从而引起三 磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)水平降低、线粒体形态改变，进而诱导中肿瘤细胞凋亡。
[0020]2、本专利技术提供的二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒，通过响应肿瘤细胞溶酶体弱酸性微环境释 放铜离子和DTC，铜离子和DTC在肿瘤细胞处结合生成配合物CuET，CuET本身能够肿瘤 细胞具有一定的杀伤作用，能与诱导肿瘤细胞内Ca
2+
过载形成协同配合作用，进一步提高对 于肿瘤细胞的杀伤能力；同时，铜离子和DTC通过响应肿瘤细胞微环境生成CuET，可有效 避免CuET的半衰期较短的问题，提高其对于肿瘤细胞的作用，防止提前结合生成配合物CuET 而导致其作用效果差。
[0021]3、本专利技术通过将钙离子在DMEM培养基中生物矿化，铜离子在矿化过程中被包载在纳 米粒中，DTC吸附于纳米粒表面，制备过程简易温和，反应过程简单可控，无需添加和使用 有机溶剂，不会引入其他杂质；采用人血清蛋白调控钙离子在DMEM培养基中的生物矿化过 程，形成的CuCaP@DTC纳米粒粒径均一，呈类球形，平均粒径240nm左右。
附图说明
[0022]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使 用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒，其特征在于，包括铜磷酸钙纳米粒和二硫卡钠，所述铜磷酸钙纳米粒由人血清蛋白调控钙离子在DMEM培养基中经生物矿化制得，所述铜磷酸钙纳米粒在生物矿化过程中包载铜离子，所述二硫卡钠吸附于所述铜磷酸钙纳米粒表面，所述二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒诱导细胞中钙离子过载。2.根据权利要求1所述的二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒，其特征在于，所述二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒呈类球形，水合粒径为200～240nm。3.根据权利要求1所述的二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒，其特征在于，所述钙离子为氯化钙，所述铜离子为氯化铜。4.根据权利要求1所述的二硫卡钠
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铜磷酸钙纳米粒，其特征在于，所述钙离子、铜离子和二硫卡钠的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈攀，王晖，
申请(专利权)人：湖南省肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：