一种阿托伐他汀钙中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿托伐他汀钙中间体(R)

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯的制备方法
[0001]本专利技术涉及一种阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯的制备方法，属于药物中间体制备领域。

技术介绍

[0002]阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium)为他汀类血脂调节药，是辉瑞公司生产研发的药品，它被批准用于合并饮食疗法降低高胆固醇水平，阿托伐他汀钙主要作用部位在肝脏，通过对人体羟甲戊二酰辅酶A(HMG
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CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇的合成，降低密度脂蛋白受体合成，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低。
[0003]式1化合物(R)
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氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯是HMG
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CoA还原酶抑制剂的重要中间体，也是制备阿托伐他汀钙的重要中间体，其化学结构式如下所示：
[0004][0005]在CN101838221A使用环氧氯丙烷为原料，先经过氰化钠开环，然后使用氯化氢乙醇溶液醇解，然后再与液体氰化钠作用，合成中间体(R)
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氰基
ꢀ‑3‑
羟基丁酸乙酯，整体收率为42％左右，产生大量含氰废水，废水处理成本高，其合成路线如下所示：
[0006][0007]在专利CN103014082A中，公开了以将(R)
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羟基丁酸乙酯为原料，在重组卤代醇脱卤酶的催化下，与氰化钠发生反应生成(R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯。但生物酶的活性维持条件极为苛刻，对反应温度和PH要求很高，同时生产过程中不可避免产生大量氢氰酸，给生产安全带来很大的隐患，且酶法工艺回产生大量的含氰及高盐废水，后处理费用大。
[0008]从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是生产过程中容易产生大量的有害副产物，后处理成本高。
[0009]因此，目前亟需寻找一种产生有害副产物较少的合成方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿托伐他汀钙中间体 (R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯的制备方法，解决的问题是减少有害副产物生成，降低后处理成本。
[0011]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0012]S1：将式3化合物溶于有机溶剂，加入催化剂与碱，控温发生环合反应，反应完成后过滤脱去有机溶剂，得到式2化合物；
[0013]S2：在式2化合物中加入氰化试剂和酸，控温发生开环反应，生成式1 化合物溶液；
[0014]S3：使用有机溶剂萃取回收有机层，脱溶剂后减压精馏得到式1化合物。
[0015]总合成路线为：
[0016][0017]式1化合物(R)
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氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯结构式为：
[0018][0019]式2化合物(S)
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3,4
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环氧丁酸乙酯结构式为：
[0020][0021]式3化合物S(
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)
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氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯结构式为：
[0022][0023]本专利技术通过在碱性环境中将反应原料S(
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)
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氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯溶于有机溶剂中，在催化剂的催化下发生反应，脱溶后得到中间产物(S)
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3,4
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环氧丁酸乙酯，中间产物(S)
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3,4
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环氧丁酸乙酯加入氰化试剂与酸发生开环反应，得到 (R)
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氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯有机溶液，有机溶液萃取回并回收有几层，脱去有机溶剂后减压精馏得到阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯；反应过程中无需脱卤酶参与，并且由于环氧乙基活泼性质，可以快速的和氢氰酸发生反应，避免了氢氰酸长时间残留在反应液中，减少了生产过程中的安全隐患。同时生产过程中未使用高毒性氰化试剂如氰化钠与氰化钾，能够减少含氰废水的生成。
[0024]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，S1步骤中有机溶剂选用二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮等其中一种。作为最优选，四氢呋喃能够增强反应的稳定性。
[0025]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，S1步骤中催化剂选用四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、碘化钾、硫酸银等其中一种。作为最优选，选用四丁基碘化铵时对反应环境的影响最小，能够减少反应过程中额外的副反应。
[0026]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S2步骤中氰化试剂选用亚铁氰化钾或TMSCN其中一种。作为最优选，选用亚铁氰化钾时成本较低，同时产生的副产物较少容易处理。
[0027]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述氰化试剂溶液质量浓度为15％～25％。作为最优选，选用25％质量浓度的氰化试剂反应速度较快。
[0028]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，S3步骤中有机溶剂选用乙酸乙酯或二氯甲烷其中一种。
[0029]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，S1步骤中加入碱选用碳酸钾或氢氧化钾其中一种。作为最优选，选用碳酸钾调节pH为碱性减少生产成本。
[0030]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，S2步骤中加入酸选用醋酸
或柠檬酸其中一种。作为最优选，选用醋酸调节pH为酸性减少生产成本。
[0031]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，S2步骤中开环反应需要的反应温度为5℃～28℃。作为最优选，反应温度为25℃时反应速度最快。
[0032]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，S3步骤中在
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735～
ꢀ‑
745mmHg压力环境下进行精馏。
[0033]综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
[0034]1.本专利技术中使用的氰化试剂为低毒性的亚铁氰化钾和TMSCN，提高了操作过程中工作人员的安全性，同时减少了含氰废水的生成，其它有毒有害副产物的生成也大幅减少，降低了后处理难度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：S1：将式3化合物溶于有机溶剂，加入催化剂与碱，控温发生环合反应，反应完成后过滤脱去有机溶剂，得到式2化合物；S2：在式2化合物中加入氰化试剂和酸，控温发生开环反应，生成式1化合物溶液；S3：使用有机溶剂萃取回收有机层，脱溶剂后减压精馏得到式1化合物。2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中有机溶剂选用二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮等其中一种。3.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中催化剂选用四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、碘化钾、硫酸银等其中一种。4.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
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羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中氰化试剂选用亚铁氰化钾或TMSCN其中一种。5.根据权利要求4所述的一种阿托伐他汀钙中间体(R)
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氰基
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【专利技术属性】
技术研发人员：仲召亮，张俊威，丁小涛，王增根，
申请(专利权)人：宿迁阿尔法科技有限公司，
类型：发明
国别省市：