用于治疗癌症的VCP/p97抑制剂制造技术

本文描述了治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的VCP/p97抑制剂
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年5月11日提交的美国临时专利申请号63/023,120和于2020年11月16日提交的美国临时专利申请号63/114,435的权益，其两者均以引用的方式整体并入本文。

技术介绍

[0002]含缬酪肽蛋白VCP/p97及其功能对于持续的细胞活力是必不可少的。

技术实现思路

[0003]1‑
(4
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(苄基氨基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[2,3
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d]嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基
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1H
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吲哚
‑4‑
甲酰胺为VCP/p97抑制剂。在一个方面中，本文描述了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1
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(4
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(苄基氨基)
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5,6,7,8
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四氢吡啶并[2,3
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d]嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
甲基
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1H
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吲哚
‑4‑
甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此所述对象
[0004]经历治疗反应。在一些实施方案中，所述药物组合物包含1
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(4
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(苄基氨基)
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>5,6,7,8
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四氢吡啶并[2,3
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d]嘧啶
‑2‑
基)
‑2‑
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‑
1H
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甲酰胺的甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，剂量为：约25mg至约1000mg、约25mg至约750mg、约25mg至约500mg、25mg至约350mg、约25mg至约175mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约750mg、约50mg至约500mg、50mg至约350mg、约50mg至约175mg、75mg至约1000mg、约75mg至约750mg、约75mg至约500mg、75mg至约350mg、约75mg至约175mg、100mg至约1000mg、约100mg至约750mg、约100mg至约500mg、100mg至约350mg或约100mg至约175mg。在一些实施方案中，剂量为约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。在一些实施方案中，癌症选自：实体瘤、实体瘤的转移形式、晚期转移性实体瘤、淋巴瘤和晚期淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症为血液学癌症。在一些实施方案中，癌症选自：急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常/骨髓增殖性重叠赘瘤(MDS/MPN)、CMML(慢性粒单核细胞白血病)、非典型CML(慢性髓系白血病)、多发性骨髓瘤、骨髓瘤(myeloma)、淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症(还称为淋巴浆细胞淋巴瘤)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B淋巴母细胞白血病、T淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞NHL、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、双重/三重打击B细胞淋巴瘤、骨髓增殖性赘瘤(MPN)、原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)、骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、PV后骨髓纤维化、ET后骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)、M3 AML和APL(急性早幼粒细胞白血病)。在一些实施方案中，癌症为急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。在一些实施方案中，AML为复发性
AML、再发性AML、难治性AML或其任何组合。在一些实施方案中，AML为初发性AML、包括治疗相关AML和AML伴骨髓增生异常相关变化(AML伴MRC)的继发性AML、双表型急性白血病(也称为不明谱系的急性白血病)或AML伴再发性异常。在一些实施方案中，AML为伴可诉性突变(actionable mutation)的AML。在一些实施方案中，AML为AML未伴可诉性突变。在一些实施方案中，MDS为复发性或难治性MDS。在一些实施方案中，MDS被修订的国际预后评分系统(IPSS
‑
R)分类为低风险MDS、中风险MDS、高风险MDS或极高风险MDS。在一些实施方案中，MDS选自：MDS伴单系发育异常(MDS
‑
SLD)、MDS伴多系发育异常(MDS
‑
MLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS
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RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴单系发育异常(MDS
‑
RS
‑
SLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS
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RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴多系发育异常(MDS
‑
RS
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MLD)、MDS伴原始细胞过多1和/或2(MDS
‑
EB
‑
1，MDS
‑
EB
‑
2)、未分型MDS(MDS
‑
U)和MDS伴孤立性del(5q)。
[0005]在一些实施方案中，无论对象的突变或细胞遗传学状态如何，都对对象进行治疗。
[0006]在一些实施方案中，治疗反应包括：完全缓解、无微小残留病的完全缓解、完全缓解伴不完全血液学恢复、形态学无白血病状态或部分缓解、血液学改善、完全细胞遗传学反应、输注独立性、红细胞输注独立性或血小板输注独立性或者有干细胞移植的资格。
[0007]在一些实施方案中，治疗反应包括：总体存活率的增加、无复发存活率的增加、无事件存活率的增加、反应持续时间增加或累积复发发生率的降低。在一些实施方案中，药物组合物以包括以下的方案施用：(a)连续4天向对象施用所述药物，之后连续3天不施用；(b)连续5天向对象施用所述药物，之后连续2天不施用；(c)每周一次剂量；或(d)每周两次剂量。在一些实施方案中，重复施用方案。在一些实施方案中，药物组合物以28天周期施用，包括在每个周期的第1
‑
4、8
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11、15
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18和22
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25天施用。在一些实施方案中，28天周期重复至少一次。
[0008]在一些实施方案中，药物组合物在施用日每天施用一次。
[0009]在一些本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，其包括向所述对象施用药物组合物，所述药物组合物包含剂量为约25mg至约2000mg的1
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(4
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(苄基氨基)
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5,6,7,8
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四氢吡啶并[2,3
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d]嘧啶
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基)
‑2‑
甲基
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1H
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吲哚
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甲酰胺或其药学上可接受的盐，由此所述对象经历治疗反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含1
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(4
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(苄基氨基)
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5,6,7,8
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四氢吡啶并[2,3
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d]嘧啶
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基)
‑2‑
甲基
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1H
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吲哚
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甲酰胺的甲苯磺酸盐。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为：约25mg至约1000mg、约25mg至约750mg、约25mg至约500mg、约25mg至约350mg、约25mg至约175mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约750mg、约50mg至约500mg、约50mg至约350mg、约50mg至约175mg、75mg至约1000mg、约75mg至约750mg、约75mg至约500mg、约75mg至约350mg、约75mg至约175mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约750mg、约100mg至约500mg、约100mg至约350mg或约100mg至约175mg。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂量为约25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、275mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述癌症为血液学癌症。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌症选自急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常/骨髓增殖性重叠赘瘤(MDS/MPN)、CMML(慢性粒单核细胞白血病)、非典型慢性髓系白血病(aCML)、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症(还称为淋巴浆细胞淋巴瘤)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、B淋巴母细胞白血病、T淋巴母细胞白血病、淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、T细胞急性淋巴母细胞淋巴瘤、伯基特氏白血病/淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、B细胞NHL、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、双重/三重打击B细胞淋巴瘤、骨髓增殖性赘瘤(MPN)、原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)、骨髓纤维化、原发性骨髓纤维化、PV后骨髓纤维化、ET后骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、母细胞性浆细胞样树突细胞赘瘤(BPDCN)、M3 AML和APL(急性早幼粒细胞白血病)。7.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述癌症为急性髓系白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述AML为复发性AML、再发性AML、难治性AML或其任何组合。9.根据权利要求7所述的方法，其中所述AML为初发性AML、包括治疗相关AML和AML伴骨髓增生异常相关变化(AML伴MRC)的继发性AML、双表型急性白血病(也称为不明谱系的急性白血病)或AML伴再发性异常。10.根据权利要求7所述的方法，其中所述AML为AML伴可诉性突变。11.根据权利要求7所述的方法，其中所述AML为AML未伴可诉性突变。12.根据权利要求7所述的方法，其中所述MDS为复发性或难治性MDS。13.根据权利要求7所述的方法，其中所述MDS被修订的国际预后评分系统(IPSS
‑
R)分类为低风险MDS、中风险MDS、高风险MDS或极高风险MDS。14.根据权利要求7所述的方法，其中所述MDS选自：MDS伴单系发育异常(MDS
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SLD)、MDS
伴多系发育异常(MDS
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MLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS
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RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴单系发育异常(MDS
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RS
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SLD)、MDS伴环形铁粒幼细胞(MDS
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RS)、MDS伴环形铁粒幼细胞伴多系发育异常(MDS
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RS
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MLD)、MDS伴原始细胞过多1和/或2(MDS
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EB
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1，MDS
‑
EB
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2)、未分型MDS(MDS
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U)和MDS伴孤立性del(5q)。15.根据权利要求7
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14中任一项所述的方法，其中无论所述对象的突变或细胞遗传学状态如何，都对所述对象进行治疗。16.根据权利要求5
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14中任一项所述的方法，其中治疗反应包括：完全缓解、无微小残留病的完全缓解、完全缓解伴不完全血液学恢复、形态学无白血病状态或部...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫尼克，
申请(专利权)人：克立弗治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：