手性胺类化合物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性胺类化合物及其中间体的制备方法。本发明专利技术提供了一种手性胺类化合物1的制备方法，其包括以下步骤：(1)以D

【技术实现步骤摘要】
手性胺类化合物及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种手性胺类化合物及其中间体的制备方法，具体涉及(S)
‑
N
’‑
(1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基甲基)
‑
N
’‑
(5,6,7,8
‑
四氢喹啉
‑8‑
基)丁烷
‑
1,4
‑
二胺及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]Mavorixafor化学名为：(S)
‑
N
’‑
(1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基甲基)
‑
N
’‑
(5,6,7,8
‑
四氢喹啉
‑8‑
基)丁烷
‑
1,4
‑
二胺，结构式如下式1所示。Mavorixafor是X4 Pharmaceuticals公司开发的一种趋化因子CXCR4受体拮抗剂。Mavorixafor作为治疗WHIM综合征(WHIM综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,表现为疣,低丙种球蛋白血症,细菌感染以及无效生成性慢性粒细胞缺乏的四联症)药物正处于临床III期阶段。此外，Mavorixafor对肾透明细胞癌、先天性严重中性粒细胞减少症、巨球蛋白血症和三阴性乳腺癌等疾病也处于临床研究阶段。
[0003][0004]2018年和2019年，Mavorixafor在美国获得了治疗WHIM综合征的孤儿药和突破性治疗指定，并在欧盟获得了相同适应症的孤儿药地位。2020年，该产品在美国获得快速通道指定，用于治疗成人WHIM综合征。
[0005]目前，Mavorixafor制备的方法中，主要有三代合成工艺，如下：第一代合成工艺：(Organic Process Research&Development 2008,12,823
–
830)。
[0006][0007]第二代合成工艺：(WO2020047410A)。
[0008][0009]第三代合成工艺：(WO2020047410A)。
[0010]第三代合成工艺省去了对羟基苯甲酸纯化化合物1以外，其他均与第二代合成工艺基本相同。
[0011][0012]三代合成工艺均采取三个片段分别是片段3，片段5和氨基被不同保护基保护的醛基化合物汇聚式合成，其中需要的片段3(S),通过以化合物SM1
‑
1 5,6,7,8
‑
四氢喹啉为起始原料，对靠近N原子的苄位进行亚硝化反应制备得到化合物2，该步骤用到危险试剂正丁基锂以及对环境要求较高的试剂LDA，对生产操作设备等要求高。化合物2再通过锌粉介导的还原反应得到化合物3，该步骤要用到大量的锌粉，对环境污染严重。化合物3再通过酶拆分制备得到单一异构体3(S)，通过成盐酸盐分离得到3(S)的盐酸盐后游离得到3(S)，虽然是酶拆分，但仍需要成盐游离步骤。故目前手性中心片段的生产工艺都存在操作复杂，对设备要求高，环境污染严重等缺点。三种工艺共同的片段5由化合物4通过Boc2O保护仲胺得
到。
[0013]此外，第一代生产工艺共11步反应合成Mavorixafor，化合物6通过用邻苯二羰基亚胺保护氨基制备得到化合物7；化合物7取代反应制备得到酰氯化合物8；化合物8通过钯/碳催化氢气还原得到醛基片段9,该步骤存在生产设备要求高以及操作危险性等问题。化合物9与片段3(S)进行还原胺化制备得到化合物10，还原胺化步骤操作较为复杂；化合物10与化合物5进行取代反应后脱Boc保护基两步反应制备得到化合物11；最后化合物11在基因毒试剂水合肼的作用下脱邻苯二羰基亚胺保护基得到Mavorixafor，该反应步骤是合成API的最后步骤，用到了基因毒试剂的水合肼，不利于原料药的质量控制，还需要硅胶纯化。故除了合成3(S)的缺点以外，第一代合成工艺还存在合成路线长、操作复杂、对生产设备要求高、具有一定危险性以及最后步骤基因毒试剂的大量使用等缺点。
[0014]第三代合成工艺与第二代生产工艺相比，除了省去了对羟基苯甲酸纯化化合物1以外，其他均与第二代合成工艺基本相同，虽然省去了第二代生产工艺中的成盐纯化步骤但仍需要10步以上反应合成Mavorixafor。都采用价格昂贵的缩醛化合物13为起始原料，分两步上两个Boc保护基对氨基进行保护制备化合物15，其中化合物14上第二个保护基时用到格式试剂，该步反应对环境要求高、操作复杂并具备一定危险性；化合物15水解缩醛得到化合物16，化合物16胺化还原两步制备得到化合物18，最后化合物18脱保护基制备得到Mavorixafor。所以第二三代生产工艺除了合成3(S)的缺点以外仍存在反应路线长、生产升本高、操作复杂、对生产设备要求高和具有一定危险性等缺点。
[0015]可见，现有(S)
‑
N
’‑
(1H
‑
苯并咪唑
‑2‑
基甲基)
‑
N
’‑
(5,6,7,8
‑
四氢喹啉
‑8‑
基)丁烷
‑
1,4
‑
二胺的合成方法中存在使用价格昂贵的试剂，成本高，路线长，操作复杂，对反应环境要求高，具有一定危险性以及不适于工业化等缺陷。这些问题亟待解决。

技术实现思路

[0016]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新的手性胺类化合物及其中间体的制备方法。本专利技术的制备方法具有如下一个或多个优点：所用试剂更经济安全，路线短，收率高，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。
[0017]本专利技术是通过以下技术方案来解决上述技术问题的。
[0018]本专利技术提供了一种通过拆分制备式IM
‑
1(S)所示的化合物的方法，其包括如下步骤：
[0019](i)在溶剂中，将化合物IM
‑
1与拆分剂进行成盐反应得到式IM
‑
1(S)所示的化合物与拆分剂形成的盐；
[0020][0021](ii)将步骤(i)制得的盐在碱的作用下进行游离反应，得到式IM
‑
1(S)所示的化合物即可；
[0022]所述化合物IM
‑
1为式IM
‑
1(S)所示的化合物和式IM
‑
1(R)所示的化合物的混合物；
[0023][0024]所述的拆分剂为D
‑
(+)
‑
对甲基二苯甲酰酒石酸或N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸；
[0025]所述的式IM
‑
1(S)的化合物与拆分剂形成的盐，其分子组成为IM
‑
1(S)：拆分剂为1:1
‑
1:3；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通过拆分制备式IM
‑
1(S)所示的化合物的方法，其特征在于，其包括以下步骤：(i)在溶剂中，将化合物IM
‑
1与拆分剂进行成盐反应得到式IM
‑
1(S)所示的化合物与拆分剂形成的盐；(ii)将步骤(i)制得的盐在碱的作用下进行游离反应，得到式IM
‑
1(S)所示的化合物即可；所述化合物IM
‑
1为式IM
‑
1(S)所示的化合物和式IM
‑
1(R)所示的化合物的混合物；所述的拆分剂为D
‑
(+)
‑
对甲基二苯甲酰酒石酸或N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸；所述的式IM
‑
1(S)的化合物与拆分剂形成的盐，其分子组成为IM
‑
1(S)：拆分剂为1:1
‑
1:3。2.如权利要求1所述的通过拆分制备式IM
‑
1(S)所示的化合物的方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：1)所述化合物IM
‑
1为式IM
‑
1(S)所示的化合物和式IM
‑
1(R)所示的化合物的摩尔比为(2:3)～(3:2)的混合物，例如1:1；2)当所述的拆分剂为D
‑
(+)
‑
对甲基二苯甲酰酒石酸时，所述的式IM
‑
1(S)的化合物与拆分剂形成的盐为3)当所述的拆分剂为N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸时，所述的式IM
‑
1(S)的化合物与拆分剂形成的盐为4)当所述的拆分剂为D
‑
(+)
‑
对甲基二苯甲酰酒石酸时，所述溶剂为醇类溶剂或“醇类溶剂与水的混合溶剂”；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，较佳地为乙
醇；所述的醇类溶剂与水的混合溶剂中，醇类溶剂和水的体积比优选为5:1
‑
8:1；较佳地，所述的溶剂为乙醇、甲醇/乙醇、或异丙醇/水/乙醇，其中“/”表示混合溶剂；5)当所述的拆分剂为N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸时，所述的溶剂为非质子性溶剂与质子性溶剂的混合溶剂；所述的非质子性溶剂较佳地为醚类溶剂，所述的醚类溶剂较佳地为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃和二噁烷的一种或多种；所述的质子性溶剂较佳地为醇类溶剂、水或“醇类溶剂和水的混合溶剂”；所述醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇的一种或多种；较佳地，所述的溶剂为四氢呋喃/甲醇；6)当所述的拆分剂为D
‑
(+)
‑
对甲基二苯甲酰酒石酸时，所述溶剂与IM
‑
1的体积质量比为10～80ml/g，优选为10～30ml/g；7)当所述的拆分剂为D
‑
(+)
‑
对甲基二苯甲酰酒石酸时，所述的拆分剂与化合物IM
‑
1的摩尔比为1:1以上，较佳地为3:1以上，更佳地为(3:1)～(3.5:1)，例如3:1；8)当所述的拆分剂为N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸时，所述溶剂与化合物IM
‑
1的体积质量比为5～20ml/g；9)当所述的拆分剂为N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸时，所述的拆分剂与化合物IM
‑
1的摩尔比为0.5:1以上，较佳地为(0.5～3):1，更佳地为(0.5～0.7):1，例如0.7:1；10)所述成盐反应的温度为60～100℃；较佳地，所述成盐反应的温度为成盐反应所用溶剂的回流温度；11)所述步骤(i)中，在成盐反应完成后还包括析晶的步骤，优选为降温析晶，例如直接将成盐反应的反应液降温析晶；所述降温析晶的温度为将温度降至20
‑
30℃；12)所述步骤(ii)中，所述的碱为碱金属的氢氧化物和/或碱金属碳酸盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾的一种或多种，优选为氢氧化钠；13)所述步骤(ii)中，所述游离反应的温度为10～40℃；14)所述步骤(ii)中，所述游离反应在水中进行；15)所述步骤(ii)中，所述游离反应包括如下步骤：将步骤(i)制得的盐的水溶液用碱调pH至碱性，例如10，所得水溶液用有机溶剂例如二氯甲烷萃取，将有机相浓缩后得到式IM
‑
1(S)所示的化合物。3.如权利要求2所述的通过拆分制备式IM
‑
1(S)所示的化合物的方法，其特征在于，所述化合物IM
‑
1由以下方法制备得到：在有机溶剂中，化合物SM1与1,4
‑
丁二胺进行如下的取代反应，即可；4.如权利要求3所述的通过拆分制备式IM
‑
1(S)所示的化合物的方法，其特征在于，其满足以下条件的一种或多种：1)所述的取代反应中，所述的有机溶剂为乙腈和/或N,N
‑
二甲基甲酰胺，优选为乙腈；2)所述的取代反应中，所述的1,4
‑
丁二胺与SM
‑
1的摩尔比可为5：1～15：1，较佳地为10：1；3)所述的取代反应中，所述的反应温度为25～40℃，优选为30～35℃；
4)所述的取代反应的时间为20～25小时。5.一种D
‑
(+)
‑
对甲基二苯甲酰酒石酸或N
‑
乙酰
‑
L
‑
亮氨酸在通过拆分IM
‑
1以制备式IM
‑
1(S)所示的化合物中的应用；所述化合物IM
‑
1为式IM
‑
1(S)所示的化合物和式IM
‑
1(R)所示的化合物的混合物；6.一种化合物IM
‑
1的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：在有机溶剂中，化合物SM1与1,4丁二胺进行如下的取代反应，即可；取代反应的...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘潍源，周伟澄，孟雪，田婷，周亭，林快乐，潘竞，
申请(专利权)人：中国医药工业研究总院，
类型：发明
国别省市：