一种左旋烟碱的不对称合成方法技术

本发明专利技术公开了一种左旋烟碱的不对称合成方法，所述不对称合成方法包括按照如下合成路线合成所述左旋烟碱；其中，烯胺在配体和铱金属前体原位络合得到的铱金属催化剂和卤素单质存在的情况下，且在具有一定压力的氢气氛围中与氢气反应得到所述左旋烟碱。1.原子经济性高。2.整个合成过程不产生对环境有害的物质，能够大大降低三废的排放，因此是一条绿色无污染的合成方法。3.合成得到的左旋烟碱具有较高的对映体超量。得到的左旋烟碱具有较高的对映体超量。

【技术实现步骤摘要】
一种左旋烟碱的不对称合成方法


[0001]本专利技术涉及左旋烟碱的制备
，具体涉及一种左旋烟碱的不对称合成方法。

技术介绍

[0002]尼古丁(nicotine)，俗名烟碱广泛存在于烟草植株和各种茄科植物中例如番茄、枸杞子等,是一种含吡啶和四氢叱咯环的手性胺类生物碱，由于其特殊的结构而具有独特的生理活性。在农业生产中，烟碱类化合物是一种广泛使用的杀虫剂：另一方面在医药领域,已有临床研究表明，烟碱能作用于乙酰胆碱受体有望成为治疗老年痴呆症、帕金森症、精神分裂症和抑郁症等其他的中枢神经系统疾病的有效药物。除此之外，在化学合成领域中，有研究报道，左旋烟碱还可以作为手性离子液体参与各种不对称化学反应。消旋尼古丁(R,S
‑
烟碱)与天然尼古丁(S
‑
烟碱)具有本质类似的药理活性作用，经科学研究证实，左旋烟碱对乙酰胆碱受体的亲和力是右旋烟碱的10
‑
100倍，在市场上其应用也更为广泛。而目前市场上所用的左旋烟碱主要米源于植物提取，其来源受到了原材料、气候以及周期等诸多方面因素的影响，仅仅依靠从植物中提取左旋烟碱已经不能满足市场的需要。因此，借助化学合成制备技术去实现左旋烟碱的大规模生产具有重要的意义。
[0003]1828年德国化学家Posselt和Reamann首次从烟草中分离出来天然烟碱，并在1904年由A.Pictet和Crepieux在实验室中首次合成了天然烟碱。经过了一百多年的发展，出现了很多化学制备左旋烟碱的研究工作报道。
[0004]现有的左旋烟碱的化学合成方法主要分为两大类,第一类是先合成消旋烟碱再通过手性拆分的方法得到左旋烟碱，这种方法合成步骤简单，但对映体超量低，而且成本较高。如:文献Journal of organic Chemistry,1990,55,1736
‑
1744；Journal of the Chemical Society,perkTransactions i,202
②
2),143
‑
154；文献Synlett,2009(15),2497
‑
2499；文献Journal of heterocyclic Chemistry,2009,46(6),1252
‑
1258；专利CN102617547A；专利CN07406411A等。
[0005]第二类是直接通过不对称合成的方法得到左旋烟碱，不需要额外的手性拆分试剂，可以直接获得光学活性的烟碱，但这些方法大部分都使用了昂贵的重金属，整体路线较长，手性选择性低，生产成本高。
[0006]1982年Chavdarian等报道了以L
‑
proline为起始物料的不对称合成方法，改路线通过五步反应得到(S)
‑
nicotine,本路线合成步骤长，反应需要
‑
70℃低温，还用到氢化钠，条件苛刻，不适合工业化。
[0007][0008]Helmchen采用金属铱手性催化烯丙基胺化反应，得到手性烯产物，经四步反应得到(S)
‑
nicotine，本路线从原子经济学角度看原子利用率低，不适合工业化生产。
[0009][0010]O
’
Brien等通过锂化，转金属，钯催化Negishi偶联反应，以N
‑
Boc
‑
四氢吡咯出发，得到(S)
‑
nicotine
[0011][0012]专利CN104341390公布了以铱
‑
磷噁唑手性催化剂催化还原吡啶亚胺基团，高ee值得到手性中间体，再甲醛、甲酸及钯催化氢化得到(S)
‑
nicotine。
[0013][0014]献Journal of Heterocyclic Chemistry,2009,vo1.46,#6,p.1252
‑
1258；报道了一条从3
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溴吡啶为起始原料在丁基锂的作用西下亲核取代，硼氢化钠还原，Ms酯化，甲胺关环得到R,S
‑
尼古丁。该方法涉及的丁基锂需要在
‑
78℃的低温下进行反应，不利于在生产上进行放大生产。
[0015][0016]Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1,2002(2)143
‑
154；和专利US2014003154A1都报道了从烟酸为起始原料，制备得到酰胺，再与格式试剂反应得到4,4
‑
二甲氧基
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基)丁酮最后胺化关环还原得到R,S
‑
尼古丁。本路线的主要问题在于使用的试剂并不且各对映体超量都偏低，生产成放大生产困难。
[0017][0018]总体来说，现有制备尼古丁的方法,不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温反应(或超低温)，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产。

技术实现思路

[0019]本专利技术的目的在于提供一种左旋烟碱的不对称合成方法，以解决现有制备尼古丁的方法存在的不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温反应(或超低温)，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产的问题。
[0020]本专利技术提供一种左旋烟碱的不对称合成方法，包括按照如下合成路线合成左旋烟碱；
[0021][0022]其中，烯胺在配体和铱金属前体原位络合得到的铱金属催化剂和卤素单质存在的情况下，且在具有一定压力的氢气氛围中与氢气反应。
[0023]本专利技术中，采用烯胺和氢气作为原料，在铱金属催化剂作为催化和碘单质存在的
溶液中发生氢化反应，该合成为一步合成法，缩短了反应周期(反应周期为3～60小时)。本专利技术公开的左旋烟碱的不对称合成方法具有以下优点：1.原子经济性高；2.整个合成过程不产生对环境有害的物质，能够大大降低三废的排放，因此是一条绿色无污染的合成方法；3.合成得到的左旋烟碱具有良好的对映体超量，高于96％。
[0024]本专利技术中，所述氢气氛围可以由一次性通入氢气也可以持续通入氢气形成，优选持续通入氢气。整个合成过程中，氢气氛围的压力一般为0.1～2Mpa；更合适地，0.1～0.8Mpa；最合适地，0.1～0.2Mpa。
[0025]本专利技术中，整个合成过程中，所需的温度一般为20～140℃；更合适地，20～100℃；最合适地，50～60℃。
[0026]本专利技术中，整个合成过程中，所需的时间一般为3～60小时；更合适地，3～20小时；最合适地，4～6小时。
[0027]本专利技术中，所述铱金属催化剂为铱金属前体和配体原位络合得到的络合物。所述铱金属催化剂可以现配现用也可以采用市面所销售的产品直接添加于合成过程中。比如如下所示结构的铱金属催本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，所述不对称合成方法包括按照如下合成路线合成所述左旋烟碱；其中，烯胺在配体和铱金属前体原位络合得到的铱金属催化剂和卤素单质存在的情况下，且在具有一定压力的氢气氛围中与氢气反应得到所述左旋烟碱。2.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，所述烯胺和所述铱金属催化剂的摩尔比为2mmol:1～500nmol；优选2mmol:1～100nmol；更优选2mmol:1～50nmol。3.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，所述配体选自：中的至少一种。4.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，所述氢气氛围的压力为0.1～2Mpa；优选0.1～0.8Mpa；更优选0.1～0.2Mpa。5.根据权利要求1所述的左旋烟碱的不对称合成方法，其特征在于，合成过程的温度为20～14...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑守军，谈平安，王利民，邓倩，陈琳，康少东，孙林杰，谈平忠，
申请(专利权)人：广安润康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：