一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法。所述脂质体冻干粉按照质量百分比的组成为：0.01％

【技术实现步骤摘要】
一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法。

技术介绍

[0002]多西他赛是从红豆杉针叶中提取的天然化合物再通过半合成获得的新一代紫杉烷类抗癌药。多西他赛既能增强微管蛋白聚合作用，又能抑制微管解聚作用，导致肿瘤细胞形成稳定的非功能性微管束，从而去破坏肿瘤细胞的有丝分裂。多西他赛是当前治疗结肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤等肿瘤的一线药物。多西他赛水溶性较差，为脂溶性化合物，目前国内已上市剂型只有注射剂，为多帕菲和泰素帝。但是该注射剂中由于含有大量乙醇与吐温作为助溶剂。易引起溶血和过敏等不良反应，需提前给予抗过敏药来减缓过敏反应。而且多西他赛分布组织性较差，药物在杀灭肿瘤细胞的同时也会杀灭正常的细胞，引起中性粒细胞减少、外周神经毒性，心血管反应等组织器官的毒副作用，使病人的顺应性较差。
[0003]1965年英国科学家Bangham A首先提出了脂质体(1iposome)这一概念。由于脂质体的水合性，自身形成封闭同心球形结构的脂膜，将液体溶剂包被其中。一个脂质体的基本组成是磷脂——分子中含有磷酸酯基团组成的亲水“头”部，连接着两条烃链组成的非极性的疏水“尾”部。磷脂的这种两性结构使它们排列成有序结构——使疏水尾不能与水接触。
[0004]亲水性药物被包裹在水相中，亲脂性药物被包裹在磷脂双分子层中。脂质体具有缓释性、提高药物稳定性、降低药物毒性、细胞亲和性与组织相容性、靶向性等一系列特性。但后来发现，这种传统脂质体制剂进入体内，磷脂成分融合聚集，能够与血液中载脂蛋白A
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1(高密度脂蛋白的主要成分)发生互换，并激活补体系统，使包封的药物渗漏、脂质体裂解；且易受血浆中调理蛋白(如免疫球蛋白，纤维结合素，补体分子C3、CS，C反映蛋白等)的吸附作用，使得部分脂质体作为异物，快速被网状内皮系统清除，并在肝脏及脾脏等器官中大量蓄积，使药物难以在靶部位达到有效的治疗浓度，在某种程度上限制了其临床应用。长循环脂质体，又称隐形脂质体是一种表面修饰脂质体。由于其表面含有的亲水基团高度水合而能有效地阻止血液中许多不同组分特别是调理素与它的结合，从而降低机体对脂质体的清除。因此，对提高多西他赛脂质体的稳定性、靶向性、药效并具有减小毒性存在较大的需求。
[0005]专利CN102085189A公开了一种多西他赛脂质体无菌冻干制剂及其制备方法。此制备方法冻干时，有机溶液的量超过10％，冻干困难，对冻干系统损伤厉害，且干燥出的有机溶剂气体的后处理困难，一旦放大生产，不论是从环保角度还是成本角度都会是很大的问题，此外，其所采用的PEG化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG
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DSPE)成本极高，也会加大工业化的难度，并且经本专利技术验证，采用PEG
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DSPE修饰脂质体的效果并不及PEG4000。
[0006]专利CN105188675A公开了经修饰多西他赛脂质体制剂，提供了一种经PEG修饰的多西他赛脂质体，其在脂质体结构上做了优化：先形成具有包含磷脂酰胆碱脂和甾醇的脂质双层的第一脂质体，将多西他赛装载到第一脂质体，最后将PEG
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脂质嵌入双层结构形成
包含经装载脂质体和PEG
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脂质的混合物。该方法未将其脂质体进一步制备成冻干粉，因此该脂质体仍然不可避免存在贮存期间粒径变大或药物泄露等问题，且使用的膜材大多为合成磷脂，这些磷脂均为进口产品，价格昂贵且多数不是注射级药用辅料，成本仍然居高不下，且安全性值得考量。
[0007]因此，进一步开发更为稳定、性能更优异、治疗效果更好的多西他赛制剂仍然是本领域的迫切需求。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术的目的是提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉及其制备方法。通过采用薄膜分散法制备PEG修饰的多西他赛脂质体并冻干，处方合理有效、制备工艺稳定可行。通过长循环脂质体对多西他赛的包封可以改善普通脂质体以及注射液等剂型的不足，增强多西他赛溶解性和安全性，改变多西他赛在体内的分布，有利于达到良好的靶向性；聚乙二醇修饰的长循环脂质体增强了多西他赛脂质体在血浆的稳定性，延长了血液中的滞留时间，有利于发挥EPR效应，达到高效低毒的目的。本专利技术的技术方案为：
[0009]第一方面，本专利技术提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，所述脂质体冻干粉按照质量百分比的组成为：0.01％
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10％多西他赛或其衍生物；10％
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45％脂质膜材；余量为其它辅料；所述其它辅料为PEG材料、抗氧剂、冻干保护剂，所述PEG材料加入量占冻干粉总质量的0.01％～10％。
[0010]进一步地，所述其它辅料中各组分占冻干粉的质量百分比组成为：50％
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85％冻干保护剂，0.01％
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10％PEG材料，余量为抗氧剂。
[0011]进一步地，所述脂质膜材为天然大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、鞘磷脂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1
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棕榈酰基
‑2‑
油酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。
[0012]进一步地，所述冻干保护剂为葡萄糖、甘露糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、右旋糖酐中的一种或几种混合；优选为蔗糖。
[0013]进一步地，所述抗氧剂为α
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生育酚、维生素E、苏氨酸、赖氨酸、甘氨酸、维生素C中的一种或几种组合；优选为维生素E和甘氨酸或苏氨酸按照质量比1：5～10组合。
[0014]进一步地，所述PEG材料至少包括PEG4000。
[0015]可选地，所述PEG材料还包括PEG400、PEG1500、PEG2000、PEG6000中的至少一种。
[0016]第二方面，本专利技术提供一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉的制备方法，包括将PEG材料负载在包含多西他赛或其衍生物的薄膜上，然后整粒、冻干。
[0017]进一步地，所述制备方法包括：
[0018](1)成膜：按照多西他赛脂质体冻干粉的组成配料，将多西他赛或其衍生物、脂质膜材和抗氧剂经有机溶剂混匀，混匀后再加入冻干保护剂，混匀后除去有机溶剂，得到干燥薄膜；
[0019](2)水化：将干燥薄膜加入含有PEG材料的水化介质中，于一定温度下恒温搅拌，得到脂质体混悬液；
[0020](3)整粒：将脂质体混悬液依次整粒、除菌、冻干，即得。
[0021]进一步地，所述有机溶剂为以下无水溶剂中的一种或几种混合：乙醇、二氯甲烷、氯仿，优选为乙醇。
[0022]进一步地，所述除去有机溶剂是在20℃～80℃下减压蒸除。
[0023]进一步地，所述水化介质为以下群体中的一种：纯化水、生理盐水、pH3
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8的缓冲盐溶液、苏氨酸溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述脂质体冻干粉按照质量百分比的组成为：0.01％
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10％多西他赛或其衍生物；10％
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45％脂质膜材；余量为其它辅料；所述其它辅料为PEG材料、抗氧剂、冻干保护剂，所述PEG材料加入量占冻干粉总质量的0.01％～10％。2.根据权利要求1所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述其它辅料中各组分占冻干粉的质量百分比组成为：50％
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85％冻干保护剂，0.01％
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10％PEG材料，余量为抗氧剂。3.根据权利要求1所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述脂质膜材为天然大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、鞘磷脂、胆固醇、氢化大豆卵磷脂、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、1
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棕榈酰基
‑2‑
油酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺中的一种或几种混合。4.根据权利要求1或2所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述冻干保护剂为葡萄糖、甘露糖、甘露醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、右旋糖酐中的一种或几种混合；优选为蔗糖。5.根据权利要求1或2所述的一种PEG修饰的多西他赛脂质体冻干粉，其特征在于：所述抗氧剂为α
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【专利技术属性】
技术研发人员：叶田田，赵紫璇，刘一帅，朱书慧，刘珺，
申请(专利权)人：江苏艾迪纳米生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：