曲前列尼尔的前体药物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了一种如式I所示的曲前列尼尔的前体药物及其药物组合物，所述前体药物可以与前列素受体特异性结合，舒张血管平滑肌，可用于治疗肺动脉高压、慢性动脉闭塞性疾病、特发性肺纤维化等疾病。所述前体药物还优化了曲前列尼尔的药代特征和药物的刺激性，减少给药的剂量和服用频率，提高了药物的有效性和安全性。全性。

【技术实现步骤摘要】
曲前列尼尔的前体药物及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及曲前列尼尔的前体药物，其药物组合物 及用途。

技术介绍

[0002]肺高压(Pulmonary Hypertension，包括肺动脉高压Pulmonary ArterialHypertension，PAH)是一类以肺血管阻力升高、右心室衰竭为特征的疾病。患 者被确证后存活期短死亡率高，是一种恶性疾病。机体内的前列素通过与血小板 或血管平滑肌上的前列素受体作用，激活腺苷酸环化酶，进而提高细胞内cAMP 的浓度，可以起到扩张血管的作用。前列环素可对抗血栓烷A2(TXA2)，PAH 患者前列环素合成减少，TXA2的浓度升高，导致血管收缩，内皮细胞增生和血 小板激活(Tuder RM等人,Am J respir Crit Care Med,1999)。
[0003]曲前列尼尔(treprostinil)作为一种前列素类似物，可以与前列素受体特异性结 合，发挥舒张血管平滑肌、降低肺动脉压力并抑制肺动脉血管重构和原位血栓形 成的作用。该药能产生类似前列环素(PGI2)的效果，包括肺血管和循环血管扩张， 抑制血小板聚集和抑制平滑肌细胞增生(ClappLH,等人,Am J Respir Cell MolBiol,2002)。目前也有认为曲前列尼尔的血管舒张和抗细胞增生作用由过氧化 物酶体增殖物活化受体介导(Li Y,等人,Am J Respir Cell Mol Biol,2012)。美国 联合治疗公司开发该药物注射制剂于2002年被FDA批准用于肺动脉高压PAH 的治疗在美国上市。2021年4月该药又进一步被批准为用于间质性肺病相关肺 动脉高压(PH
‑
ILD)的治疗。相比依前列醇和依诺前列醇较短的半衰期，曲前 列尼尔消除半衰期约4h，有明显的优势，主要排泄途径为尿液(79％)；肝功能不 全患者消除减少80％，而肾功能不全患者口服该药后暴露量并未增加，透析可减 少该药50％的暴露量(Jenkins A,等人,Am J respir Crit Care Med,2011)。
[0004]曲前列尼尔是目前临床上用于治疗PAH唯一可以皮下/静脉、口服、吸入多 个途径给药的前列环素类药物，其结构稳定、作用时间比前列环素更长，通过皮 下/静脉途径给药起效快，可以在数分钟起生物作用。PAH的临床研究中，皮下、 静脉和吸入给药均表现出良好的有效性和安全性。其中，皮下和静脉制剂(注射 用曲前列尼尔，商品名:Remodulin)和吸入溶液(商品名:Tyvaso)缓释片(商 品名:Orenitram)和注射液(商品名:Remodulin)分别于2002年、2009年、2013、 2018年被FDA批准上市。
[0005]由于需要长期给药，因此注射和吸入给药非常不方便，口服是最佳的给药途 径，然而口服形式药效不佳，有全身性毒副作用且需要一日多次给药，因此已有 缓释片开发上市用于临床，但由于化合物本身的缺陷，目前口服制剂的临床使用 一直不好，主要是吸入制剂为主，如最新吸入曲前列尼尔治疗肺高压的国际多中 心临床试验总结报告发表在2021年新英格兰医学杂志上。为改善患者依从性， 降低全身给药的毒副作用，INSMED公司修饰曲前列尼尔为棕榈酸(treprostinilpalmitil)作为长效释放的前药吸入剂(专利US09255064和US09469600)，用 于治疗肺动脉高压、肺间质疾病关联肺高压和特发性纤维
化，目前该项目已经进 入II期临床试验阶段。
[0006]因此，寻求探索合适的前药或剂型，进一步改进曲前列尼尔的体内代谢特征， 减少给药剂量和服用频率，降低直接暴露导致的毒副作用有积极的临床价值。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术存在的问题，提供了一种曲前列尼尔的前体药物，优化 了曲前列尼尔的药代特征，减少给药的剂量和服用频率，提高了药物的有效性和 安全性。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0009]一方面，本专利技术提供了一种曲前列尼尔的前体药物或其药学上可接受的盐、 立体异构体，所述前体药物结构如下式I所示：
[0010][0011]其中，
[0012]R1为氢、烷基、环烷基、烷氧基或芳基；
[0013]R2为烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺基或羟基；
[0014]n为0
‑
6的整数。
[0015]另一方面，本专利技术提供了一种包含上述曲前列尼尔的前体药物或其药学上可 接受的盐的药物组合物。
[0016]再一方面，本专利技术提供了一种上述曲前列尼尔的前体药物或其药学上可接受 的盐或上述药物组合物作为前环列素类似物的应用。
[0017]又一方面，本专利技术提供了一种上述曲前列尼尔的前体药物或其药学上可接受 的盐或上述药物组合物在制备治疗肺动脉高压、慢性动脉闭塞性疾病、特发性肺 纤维化等的药物中的应用。
[0018]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
[0019]本专利技术提供的一系列曲前列尼尔的前体药物，可以与前列素受体特异性结合， 舒张血管平滑肌，可用于治疗肺动脉高压、慢性动脉闭塞性疾病、特发性肺纤维 化等疾病。
[0020]本专利技术提供的曲前列尼尔的前体药物，优化了曲前列尼尔的药代特征和药物 的刺激性，减少给药的剂量和服用频率，提高了药物的有效性和安全性。
附图说明
[0021]图1为试验例2低氧性肺动脉高压大鼠体内试验结果。
具体实施方式
[0022]下面对本专利技术进行详细说明。
[0023]一方面，本专利技术提供了一种如下式I所示的曲前列尼尔的前体药物：
[0024][0025]或其药学上可接受的盐、立体异构体；
[0026]其中，
[0027]R1为氢、烷基、环烷基、烷氧基或芳基；
[0028]R2为烷基、环烷基、烷氧基、烷基胺基或羟基；
[0029]n为0
‑
6的整数，例如n可以为0，1，2，3，4，5或6。
[0030]在本专利技术的一些实施方式中，R1为氢、C1‑
20
烷基、C3‑
20
环烷基、C1‑
20
烷氧 基或C7‑
20
芳基；R2为C1‑
20
烷基、C3‑
20
环烷基、C1‑
20
烷氧基、C1‑
20
烷基胺基或羟 基。
[0031]在本专利技术的一些实施方式中，R1为氢或C1‑
10
烷基；R2为C1‑
10
烷基、C3‑7环 烷基、C1‑6烷基胺基、羟基或C1‑6烷氧基。
[0032]在本专利技术的一些实施方式中，R1为氢、甲基或异丙基；R2为甲基、乙基、 正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、 甲胺基、乙胺基、丁氨基、2
‑
甲基丙
‑1‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的曲前列尼尔的前体药物或其药学上可接受的盐、立体异构体：其中，R1为氢、C1‑
20
烷基、C3‑
20
环烷基、C1‑
20
烷氧基或C7‑
20
芳基；R2为C1‑
20
烷基、C3‑
20
环烷基、C1‑
20
烷氧基、C1‑
20
烷基胺基或羟基；n为0
‑
6的整数。2.根据权利要求1所述的曲前列尼尔的前体药物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，R1为氢或C1‑
10
烷基；R2为C1‑
10
烷基、C3‑7环烷基、C1‑6烷基胺基、羟基或C1‑6烷氧基。3.根据权利要求1所述的曲前列尼尔的前体药物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，R1为氢、甲基或异丙基。4.根据权利要求1所述的曲前列尼尔的前体药物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其特征在于，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环己基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲胺基、乙胺基、丁氨基、2
‑
甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁卓敏，黄夏梦，王天雨，叶科，李锦辉，王霆，
申请(专利权)人：广州楷石生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：