作为A2A抑制剂的2-氧代噻唑衍生物和用于治疗癌症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明专利技术进一步涉及所述式I化合物作为A2A抑制剂的用途。本发明专利技术还涉及所述式I化合物用于治疗和/或预防癌症的用途。本发明专利技术还涉及用于制造式I化合物的方法。发明专利技术还涉及用于制造式I化合物的方法。发明专利技术还涉及用于制造式I化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
作为A2A抑制剂的2
‑
氧代噻唑衍生物和用于治疗癌症的化合物
[0001]本申请是PCT申请号为PCT/EP2018/058301的PCT国际申请进入中国国家阶段后申请号为201880034926.9、申请日为2018年3月30日、专利技术名称为“作为A2A抑制剂的2
‑
氧代噻唑衍生物和用于治疗癌症的化合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及新颖的硫代氨基甲酸酯衍生物，包括其药学上可接受的盐和溶剂合物。本专利技术的化合物是腺苷A2A受体抑制剂并且可用作治疗性化合物，特别用于治疗和/或预防癌症。

技术介绍

[0003]肿瘤中的许多免疫抑制机制是正常组织中生理免疫调节所共有的。这种免疫调节在保持免疫系统受控制以阻断自身反应性免疫应答以及防止正在进行的免疫应答引起关键组织损伤方面非常重要。缺乏生理免疫调节经常导致伴随自身免疫的压倒性免疫活化。例如，CTLA
‑
4是通过阻断经由CD28
‑
B7相互作用的共刺激信号来负调节T细胞活性的生理机制。缺乏CTLA4引起非特异性T细胞活化，而CTLA
‑
4缺陷小鼠会在数周内因大量淋巴细胞组织浸润而死亡。PD
‑
1在与其配体PD
‑
L1和PD
‑
L2相互作用时也提供T细胞抑制信号。已知小鼠中缺乏PD
‑
1引起各种类型的自身免疫病症，这取决于遗传菌株。
[0004]除免疫抑制信号的细胞表面转导物(例如CTLA
‑
4和PD
‑
1)外，肿瘤微环境中的免疫抑制还涉及抗炎细胞因子(IL
‑
10、TGF
‑
β)、酶(吲哚胺
‑
2,3
‑
二加氧酶)和专化的免疫调节细胞(调节性T细胞、髓源性抑制细胞MDSC)。这些免疫抑制机制在控制正常组织中的免疫反应方面起重要作用。由于肿瘤利用此类生理免疫调节机制来保护其组织免受免疫攻击，因此这些意在防止炎症并发症的机制现已证明是阻碍自发性癌症消退和免疫癌症治疗的主要障碍。对肿瘤中免疫抑制机制的鉴别指出了恢复抗肿瘤免疫应答的分子靶标。因此，这些负免疫调节机制，即所谓的免疫检查点，成为药物发现中的焦点。针对PD1、PDL1或CTLA4的抗体已被批准作为大量适应症(诸如转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's Lymphoma)、头颈癌、尿路上皮癌、肝细胞癌)的抗癌疗法，以及治疗具有称为错配修复缺陷和高微卫星不稳定性(与癌症类型无关)的两种特定遗传特征之一的实体瘤患者。
[0005]细胞外腺苷已知是免疫功能抑制剂。细胞内腺苷参与能量代谢、核酸代谢和甲硫氨酸循环，而细胞外腺苷在细胞间信号传导中起重要作用。其信号由细胞表面上的G蛋白偶联的腺苷受体传送，并且其影响多种生理功能，包括神经系统、心血管系统和免疫系统。
[0006]肿瘤含有高水平的细胞外腺苷，表明肿瘤细胞可能受益于其免疫抑制作用和分解代谢能的产生(Allard等，Curr.Opin.Pharmacol.,2016,29,7
‑
16；Otta A.,Frontiers in Immunology,2016,7:109)。这种高水平的细胞外腺苷可能归因于负责产生细胞外腺苷的CD73酶的过表达。CD73被大量肿瘤过表达，通过免疫组织化学(www.proteinatlas.org)确
定所有以下肿瘤在>50％的肿瘤表面中表达中等或高水平的CD73：乳腺肿瘤、类癌瘤、宫颈肿瘤、结直肠肿瘤、子宫内膜肿瘤、神经胶质瘤、头颈肿瘤、肝肿瘤、肺肿瘤、黑色素瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、肾肿瘤、胃肿瘤、甲状腺肿瘤、尿路上皮肿瘤。
[0007]在四种已知类型的腺苷受体中，A2A腺苷受体(A2AR)是大多数免疫细胞中主要表达的亚型。刺激A2AR通常提供抑制T细胞(增殖、细胞因子产生、细胞毒性)、NK细胞(细胞毒性)、NKT细胞(细胞因子产生、CD40L上调)、巨噬细胞/树突细胞(抗原呈递、细胞因子产生)和中性粒细胞(氧化性爆发(oxidative burst))的活性的免疫抑制信号。发现肿瘤中存在高水平的细胞外腺苷在逃避抗肿瘤免疫应答中起重要作用。特别地，显示A2AR缺陷小鼠可自发地使接种的肿瘤消退，而野生型小鼠则未显示类似的肿瘤消退。A2AR拮抗剂在荷瘤野生型动物中也是有益的。重要的是，T细胞和NK细胞的耗竭削弱了A2AR拮抗剂对肿瘤生长的阻滞，表明抗肿瘤细胞免疫应答的改善。T细胞和NK细胞的效应子功能易受A2AR刺激。另外，当在存在A2AR激动剂的情况下被活化时，即使去除A2AR激动剂后，T细胞的效应子功能也持续受到损害。该结果表明，肿瘤中富含腺苷的环境可诱导对肿瘤细胞无反应性的T细胞。
[0008]因此，鉴于A2A受体在大多数免疫细胞、特别是效应免疫细胞(诸如T细胞和NK细胞)中表达，并且鉴于A2A受体参与产生腺苷的组织，认为A2A抑制剂可对所有癌症适应症都有帮助。
[0009]因此，需要能够在肿瘤环境中恢复免疫功能的A2A抑制剂。
[0010]已知腺苷是许多其他生理功能的内源性调节剂。例如，在中枢神经系统(CNS)水平下，已知腺苷诱导镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。
[0011]因此，A2A抑制剂先前已被开发用于治疗抑郁症和神经变性疾病，诸如帕金森氏病(Parkinson
’
s disease)或阿尔茨海默氏病(Alzheimer
’
s disease)(Pinna A.,CNS Drugs,2014,28,455)。经开发用于CNS疾病的最先进的A2A抑制剂之一是瑞德南特(Preladenant)(Hodgson RA等，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,330(1),294
‑
303；Hauser RA等，JAMANeurol.,2015,72(12),1491
‑
500)。
[0012]然而，此类先前开发的A2A抑制剂被设计成穿过血脑屏障，以靶向CNS中的A2A受体。
[0013]鉴于与大脑相比，肿瘤中的腺苷水平更高，将需要高得多的量的化合物以实现对免疫功能恢复的期望作用，用于治疗癌症。因此，为了避免有害的副作用，与所有先前开发的A2A抑制剂相反，应当提供具有有限(如果有)的CNS渗透性的A2A抑制剂。
[0014]如以下实验部分中所证明的，申请人特此提供了新的A2A抑制剂，其没有任何显著的CNS渗透性，因此可用于治疗癌症。

技术实现思路

[0015]因此，本专利技术涉及式(I)化合物
[0016][0017]或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R2如下文所定义。
[0018]根据一个实施方案，式(I)化合物为式(Ia)
[0019][0020]或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1表示5元或6元杂芳基或5元或6元芳基，其中杂芳基或芳基任选地被一个或多个选自C1
‑
C6烷基(优选甲基)和卤基(优选氟或氯)的取代基取代；优选地，R1表示5元杂芳基；更优选地，R1表示呋喃基；R2表示6元芳基或6元杂芳基，其中杂芳基或芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、烷基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、羰基、烷基羰基、氨基羰基、羟基羰基、杂环基羰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺亚胺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基和烷基砜烷基；所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜基、烷基亚砜烷基烷基磺酰基和烷基砜烷基；或杂芳基或芳基任选地被两个取代基取代，该两个取代基与它们所连接的原子一起形成5元或6元芳基环、5元或6元杂芳基环、5元或6元环烷基环或5元或6元杂环基环；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜基、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(Ia)
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1如权利要求1中所定义；X1和X2各自独立地表示C或N；当X1为N时，R1'不存在；或者当X1为C时，R1'表示H、卤基、烷基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、羰基、烷基羰基、氨基羰基、羟基羰基、杂环基羰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺亚胺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基或烷基砜烷基；所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜基、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基；R2'表示H、卤基、烷基、杂环基、烷氧基、环烷氧基、杂环基氧基、羰基、烷基羰基、氨基羰基、羟基羰基、杂环基羰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺亚胺酰基、羰基氨基、磺酰基氨基或烷基砜烷基；所述取代基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜基、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基；或R1'和R2'与它们所连接的原子一起形成5元或6元芳基环、5元或6元杂芳基环、5元或6元环烷基环或5元或6元杂环基环；任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔
基羰基、烷基亚砜基、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基；当X2为N时，R3’
不存在；或者当X2为C时，R3’
表示H或卤基，优选H或F；R4’
表示H或卤基，优选H或F；并且R5’
表示H或卤基，优选H或F。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其为式(Ia
‑
1)或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R1’
、R2’
、R3’
、R4’
和R5’
如权利要求2中所定义。4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其为式(Ia
‑
1a)或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1和R3’
如权利要求2中所定义；并且R
1”表示任选地被一个或多个选自以下的基团取代的烷基或杂环基：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜基、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基。5.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其为式(Ia
‑
1b)或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1和R3’
如权利要求2中所定义；R1’
表示H或卤基，优选H或F；并且R
2”表示任选地被一个或多个选自以下的基团取代的烷基或杂环基：氧代、卤基、羟基、氰基、烷基、烯基、醛基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜基、烷基亚砜烷基、烷基磺酰基和烷基砜烷基。6.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其为式(Ia
‑
1c)或(Ia
‑
1d)或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：R1和R3’
如权利要求2中所定义；R1’
表示H或卤基，优选H或F；R2’
表示H或卤基，优选H或F；R
1i
和R
1ii
各自独立地表示氢、羟基、烷基、烯基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烷基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜烷基或烷基砜烷基；并且R
2i
和R
2ii
各自独立地表示氢、羟基、烷基、烯基、杂环基烷基、羟基烷基、二羟基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、(杂环基)(烷基)氨基烷基、杂环基、杂芳基、烷基杂芳基、炔烷基、烷氧基、氨基、二烷基氨基、氨基烷基羰基氨基、氨基羰基烷基氨基、(氨基羰基烷基)(烷基)氨基、烯基羰基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰
基、氨基烷基氨基羰基、烷基氨基烷基氨基羰基、二烷基氨基烷基氨基羰基、杂环基烷基氨基羰基、(烷基氨基烷基)(烷基)氨基羰基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基、杂环基羰基、烯基羰基、炔基羰基、烷基亚砜烷基或烷基砜烷基。7.根据权利要求1或2所述的化合物，其为式(Ia
‑
2)或(Ia
‑
3)或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1、R2’
、R3’
、R4’
和R5’
如权利要求2中所定义。8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其选自由以下组成的组：3
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((1H
‑
1,2,3
‑
三唑并
‑
4基)甲氧基
‑
2氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑5‑
氨基
‑
(8
‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
((4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)甲基)
‑
1,3,4
‑
二唑
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
氟吡啶
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；2
‑
(5
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯氧基)乙酰胺；(S)
‑5‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；(R)
‑5‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)
‑
哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；(R,S)
‑5‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟
‑5‑
(2
‑
(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；(R)
‑5‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟
‑5‑
(2
‑
(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；(S)
‑5‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟
‑5‑
(2
‑
(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；
5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
羟基乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)苯氧基)乙酸；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)苯氧基)乙酰胺；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(2,3
‑
二羟基丙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
氨基乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酰胺；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺；5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
吗啉基乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)苯磺酰胺；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
甲基苯磺酰胺；5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(甲基磺酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
(甲基亚磺酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；3
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酰胺；5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(2
‑
羟基乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(哌啶
‑4‑
基甲氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；
5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基磺酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(甲基磺酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
氨基乙基)
‑3‑
氟苯甲酰胺；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟
‑
N
‑
(2
‑
(甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑3‑
氟苯甲酰胺；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟
‑
N
‑
(2
‑
羟基乙基)苯甲酰胺；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2,3
‑
二羟基丙基)
‑3‑
氟苯甲酰胺；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)乙酸；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
3,5
‑
二氟苯氧基)乙酸；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)丙酸；(S)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)丙酸；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)
‑2‑
甲基丙酸；3
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯基)丙酸；4
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)丁酸；2
‑
(3
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,6
‑
二氟苯氧基)乙酸；2
‑
(5
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯氧基)乙酸；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯甲酸；2
‑
((2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)乙基)氨基)乙酰胺；2
‑
((2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)乙基)(甲基)氨基)乙酰胺；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(哌啶
‑4‑
基氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；5
‑
氨基
‑3‑
(2
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
(吡咯烷
‑3‑
基氧基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；3
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
((1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲氧基)
‑2‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑5‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
2(3H)
‑
酮；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)
‑
N
‑
(2
‑
(甲基氨基)乙基)乙酰胺；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)
‑
N
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)乙酰胺；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)
‑
N
‑
(2
‑
氨基乙基)乙酰胺；(R)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)丙酸；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)乙酰胺；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
(甲基氨基)乙基)苯甲酰胺；4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑3‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺；(R)
‑4‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
N
‑
(1
‑
(二甲基氨基)丙
‑2‑
基)
‑3‑
氟苯甲酰胺；2
‑
(4
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑3‑
氟苯氧基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
(2
‑
(甲基氨基)乙基)乙酰胺；2
‑
(5
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯氧基)
‑2‑
甲基丙酸；(S)
‑2‑
(5
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯氧基)丙酸；(R)
‑2‑
(5
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯氧基)丙酸；2
‑
(5
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯氧基)
‑
N
‑
(2
‑
(甲基氨基)乙基)乙酰胺；2
‑
(5
‑
(4
‑
(2
‑
(5
‑
氨基
‑8‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑2‑
氧代噻唑并[5,4
‑
e][1,2,4]三唑并[1,5
‑
c]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,4
‑
二氟苯氧基)
‑
N
‑
(2
‑
(二甲基氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：伊忒欧斯比利时股份公司，
类型：发明
国别省市：