嘧啶衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物领域，公开了嘧啶衍生物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术涉及一类新颖的嘧啶衍生物及包含该类化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及制备所述化合物和药物组合物的方法，以及在制备治疗由KRAS G12C介导的疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗癌症的药物中的用途。物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶衍生物及其在药物中的应用
专利

[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一类作为KRAS抑制剂的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗多种不同疾病中的应用。更具体地说，本专利技术所述的化合物可以作为KRAS G12C抑制剂。

技术介绍

[0002]KRAS是一种鼠类肉瘤病毒基因，RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS，分别定位在11、12和1号染色体上。KRAS因编码21kD的RAS蛋白又名p21基因。在RAS基因中，KRAS对人类癌症影响最大，占所有RAS突变中的86％，它好像分子开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。它参与细胞内的信号传递，当KRAS基因突变时，该基因永久活化，不能产生正常的RAS蛋白，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。
[0003]G12C突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型，它是指12号甘氨酸突变为半胱氨酸。KRAS G12C突变在肺癌中最为常见，根据文献(Nat Rev Drug Discov 2014；13:828
‑
851)报道数据可知，KRAS G12C突变占所有肺癌患者的10％左右。几十年来，人们一直致力于靶向RAS的小分子抑制剂研发，然而至今尚未有相关药物上市。科学家一直希望能够研发出直接作用于RAS蛋白的GTP竞争性抑制剂。但是因为GTP与RAS之间具有极强的亲和力(pmol/L级)，而细胞中GTP浓度很高(0.5mM)，以及RAS蛋白结构中缺乏有利于小分子结合的口袋等原因没有成功。
[0004]近年来，人们利用KRAS G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展。2013年，有研究小组报道了KRAS G12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548
‑
551)。他们从KRAS G12C突变体中鉴定出一个位于分子开关II区域下方的新型结合口袋，这些抑制剂结合于该变构口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制KRAS G12C的活化。另一些研究人员报道了具有细胞活性的KRAS抑制剂(Science,2016,351,604
‑
608)。由于KRAS G12C靶蛋白在病理学上与多种疾病相关，因此目前还需要新型的KRAS G12C抑制剂用于临床治疗。高选择性高活性的KRAS G12C抑制剂可以有效治疗由KRAS G12C突变导致的癌症等疾病，以及具备减少脱靶效应的潜力，因而具有更迫切的临床需求。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为KRAS的抑制剂。本专利技术进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物抑制KRAS活性来治疗疾病和/或病症。本专利技术又进一步描述了所述化合物的合成方法。本专利技术的化合物显示出优良的生物活性及药代动力学性质。
[0006]具体地说：
[0007]一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐
或前药，
[0008][0009]其中：
[0010]X为
‑
L
‑
X1‑
，其中，L为键或
‑
NH
‑
，X1为含氮原子的4
‑
12元饱和或部分不饱和的单环、稠环、螺环或桥环，所述含氮原子的4
‑
12元饱和或部分不饱和的单环、稠环、螺环和桥环各自独立任选地被p个R
x
取代；
[0011]Y为N或CR
y
；
[0012]R1为
‑
C(＝O)
‑
CR
a
＝CR
b
‑
R
c
、
‑
C(＝O)
‑
C≡C
‑
R
c
、
‑
S(＝O)2‑
CR
a
＝CR
b
‑
R
c
或
‑
S(＝O)2‑
C≡C
‑
R
c
；
[0013]R
a
和R
b
各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基或C1‑3烷氧基，其中所述的C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基和C1‑3烷氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；
[0014]R
c
为H、D、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氨基、5
‑
6元杂芳基、C3‑6碳环基或3
‑
6元杂环基，其中所述的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氨基、5
‑
6元杂芳基、C3‑6碳环基和3
‑
6元杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑3羟基烷氧基和3
‑
6元杂环基的基团所取代；
[0015]W为
‑
O
‑
(CR
m
R
n
)
q
‑
、
‑
S
‑
(CR
m
R
n
)
q
‑
或
‑
NR
d
‑
(CR
m
R
n
)
q
‑
；
[0016]R
d
为H、D、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基，其中所述的C1‑3烷基和C1‑3卤代烷基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；
[0017]R2为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；或R
f
、R
g
和与它们相连的原子一起形成3
‑
6元杂环，其中所述的3
‑
6元杂环独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；R3为C6‑
10
芳基或5
‑
12元杂芳基，其中，所述的C6‑
10
芳基和5
‑
12元杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个R
3a
取代；各R
3a
独立地为D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基或5
‑
12元杂芳基；其中所述的
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C3‑8环烷基、3
‑
8元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
12元杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、C1‑3羟基烷氧基、
‑
C(＝O)C1‑3烷基、
‑
C(＝O)C2‑3烯基和
‑
C(＝O)C2‑3炔基的基团所取代；R4为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氨基或C3‑8环烷基；各R
x
独立地为D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基；其中所述的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑8环烷基和3
‑
8元杂环基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代；R
y
为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑8环烷基或3
‑
8元杂环基；p为0、1、2、3、4、5、6、7或8；q为0、1、2、3、4、5或6。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R
a
和R
b
各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；R
c
为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CHFCH2F、
‑
CF2CHF2、
‑
CH2CF3、甲氧基、
乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCHFCH2F、
‑
OCF2CHF2、
‑
OCH2CF3、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、
‑
CHF2、
‑
CHFCH2F、
‑
CF2CHF2、
‑
CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、
‑
OCHF2、
‑
OCHFCH2F、
‑
OCF2CHF2、
‑
OCH2CF3、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH、
‑
OCH2CH2OH、异丙氧基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的基团所取代；R
d
为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基和二氟甲基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；R
m
、R
n
、R
e
和R
f
各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或异丙氧基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；R
g
和R
h
各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基或二氟甲基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基和二氟甲基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
‑
CHF2、
‑
CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
‑
OCF3、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代；或R
f
、R
g
和与它们相连的原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶环、哌嗪环或吗啉环，其中所述氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶环、哌嗪环和吗啉环各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、
‑
CHF2、
‑
CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、
‑
OCF3、
‑
OCH2OH和
‑
OCH2CH2OH的基团所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或
‑
CR
e
R
f
‑
NR
g
R
h
，其中所述的C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4烷氨基、C3‑6环烷基、3
‑
6元杂环基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基各自独立任选地被1、2、3、4或5个选自D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、氧代、C1‑3烷基、C1‑3卤代烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基和C1‑3羟基烷氧基的基团所取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H、D、F、Cl、Br、I、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、炔丙基、丙炔基、
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CHFCH2F、
‑
CF2CHF2、
‑
CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、
‑
OCHF2、
‑
OCF3、
‑
OCHFCH2F、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李敏雄，李晓波，席云龙，廖敏，唐林，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：