一种TAOK3抑制剂以及TAOK3及其抑制剂在调控天然免疫系统中的应用技术方案

本发明专利技术涉及免疫调控药物技术领域，具体涉及一种TAOK3抑制剂以及TAOK3及其抑制剂在调控天然免疫系统中的应用。发明专利技术人对由线粒体及MAVS介导的细胞内天然免疫网络进行了深入研究，首次发现了TAOK3(TAO Kinase 3)在上述信号通路上发挥重要作用，可以作为药物作用靶点应用于具有增强天然免疫的药物的生产制备以及相关药物的筛选中。除此之外，本技术方案还进一步通过TAOK3筛选获得了能够有效激活天然免疫和具有抗病毒能力的TAOK3抑制剂CP43。本技术方案解决了现有技术中缺乏活化天然免疫系统的药物作用靶点以及相关药物的技术问题，增强固有免疫，提高机体的抗病毒能力，具有广阔的应用前景。阔的应用前景。阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种TAOK3抑制剂以及TAOK3及其抑制剂在调控天然免疫系统中的应用


[0001]本专利技术涉及免疫调控药物
，具体涉及一种TAOK3抑制剂以及TAOK3及其抑制剂在调控天然免疫系统中的应用。

技术介绍

[0002]天然免疫系统是区别于适应性免疫系统的，能够感知自我和非我的一种免疫系统。它在抵抗微生物的感染，抑制肿瘤的发生以及自免疫疾病中起着至关重要的作用。通过模式识别受体进而识别病原体，机体会开启信号调集各种免疫细胞来杀灭病原体。更具体地，天然免疫系统是生物在长期进化中逐渐形成的，具有广泛特异性，是抵御外来侵袭的第一道防线。天然免疫系统可以通过一类模式识别受体(pattern
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recognition receptor，PRR)识别病原体相关模式分子(pathogen associated molecule pattern，PAMP)，进而启动天然免疫实现细胞吞噬、系列炎症细胞因子及趋化因子的合成和分泌，上调抗原递呈细胞表面共刺激分子的表达，诱导T或B淋巴细胞向效应T或B细胞分化，最终强化获得性免疫。
[0003]由于天然免疫在抵抗病原体外来入侵中起着重要的作用，这条信号通路的调节也非常精密，在应答完成后则会被负反馈调节机制关闭。体内的正常细胞发生突变后，也会被机体的天然免疫系统识别，从而被消灭。不过一些癌细胞会增强负反馈调节机制来抑制天然免疫的活性，从而逃离免疫监视。在2005年，4个研究课题组分别报道了线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS，Mitochondrial antiviral
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signaling protein)在天然免疫中起着核心的调控作用，它定位于线粒体，并以此作为抗病毒复合体聚集的平台，促进信号转导。病毒感染宿主后，Toll样受体(TLR)和RIG
‑Ⅰ
样受体(RLR)等细胞模式识别受体识别入侵的病原体并将信号传递给MAVS，MAVS被活化后其构象改变，进而募集下游相关分子，通过级联反应最终活化NF
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κB和IRF3等相关信号通路，诱导I型干扰素(α和β)和其他相关因子的表达以及细胞天然免疫反应。因此MAVS的调控则变成了抗击外来物和识别突变癌细胞的主战场。但是，由线粒体及MAVS介导的细胞内天然免疫网络还有待细化和完善，需要充分研究MAVS信号通路，并进一步发现与其相关的调控因子，为发现新的药物作用靶点并开发新的调控天然免疫的药物提供参考。

技术实现思路

[0004]本专利技术意在提供TAOK3在制备增强天然免疫的药物中的应用，以解决现有技术中缺乏活化天然免疫系统的药物作用靶点以及相关药物的技术问题。
[0005]为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0006]TAOK3在制备增强天然免疫的药物中的应用。
[0007]本方案还提供了一种TAOK3在筛选增强天然免疫的药物中的应用。
[0008]本方案的原理及有益效果在于：
[0009]由于天然免疫在抵抗病原体外来入侵中起着重要的作用，且线粒体抗病毒信号蛋
白(MAVS，Mitochondrial antiviral
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signaling protein)在天然免疫中起着核心的调控作用，专利技术人对由线粒体及MAVS介导的细胞内天然免疫网络进行了深入研究。首次发现了TAOK3(TAO Kinase 3)在上述信号通路上发挥重要作用，可以作为药物作用靶点应用于具有增强天然免疫的药物的生产制备中，上述药物具有抑制TAOK3蛋白活性或者降低TAOK3蛋白表达水平或者降低Taok3基因表达水平或者降低Taok3基因的转录水平等功能，进而防止MAVS降解，增强MAVS介导的细胞内天然免疫反应，实现细胞吞噬、系列炎症细胞因子及趋化因子的合成和分泌，上调抗原递呈细胞表面共刺激分子的表达，诱导T或B淋巴细胞向效应T或B细胞分化，最终强化获得性免疫。除此之外，利用TAOK3的性能，我们可以建立相关体外或者体内模型，对具有增强天然免疫效果或者依赖于天然免疫的抗病毒效果的候选药物进行筛选，获得性能最优的药物。
[0010]在研究过程中，专利技术人构建了TAOK3上调表达以及TAOK3敲除的细胞株系，发现Taok3基因的缺失，细胞抗病毒相关蛋白IFN
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β1、RANTES和ISG15的mRNA转录水平显著增加(实施例1)。使用病毒感染TAOK3
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细胞，发现相对于TAOK3
+/+
细胞，TAOK3
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/
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细胞具有更强的抗病毒能力，并且敲除TAOK3后抗病毒相关蛋白IFN
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β1、RANTES和ISG15的mRNA转录水平显著增加，说明TAOK3蛋白或者Taok3基因是提升机体抗病毒能力的关键作用靶点(实施例2和3)。专利技术人以IFN
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β1为作用对象，研究了TAOK3对于天然免疫过程的作用效果，发现TAOK3能够特异性地抑制仙台病毒诱导的IFN
‑
β转录激活，且对MAVS的蛋白水平产生了显著的影响(实施例4和5)。
[0011]综上所述，TAOK3可以应用于制备增强天然免疫的药物的实际操作中，特别是用于依赖于天然免疫的抗病毒药物的制备。并且，TAOK3作为新发现的药物作用靶点，可以用于相关增强天然免疫的药物筛选，特别是依赖于天然免疫的抗病毒药物。在本技术方案中，专利技术人通过TAOK3作为药物作用靶点，筛选出了CP43作为提升天然免疫并增加机体抗病毒感染能力的药物。
[0012]进一步，所述药物用于提升MAVS蛋白水平。TAOK3蛋白的激酶活性受抑制或者表达水平下降，可有效地抑制MAVS的降解，提升MAVS蛋白水平，增强固有免疫，提高机体的抗病毒能力。并且，TAOK3蛋白可以作为MAVS蛋白的调控试剂，进而应用于MAVS蛋白的作用机制的研究中。
[0013]进一步，所述药物用于提升抗病毒相关基因的转录水平，所述抗病毒相关基因包括Ifn
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β1基因、Rantes基因和Isg15基因。实验证明TAOK3蛋白的激酶活性受抑制或者表达水平下降，抗病毒相关基因Ifn
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β1基因、Rantes基因和Isg15基因等的转录水平提升，增强固有免疫，提高机体的抗病毒能力。用于降低TAOK3蛋白的表达水平的手段或者试剂(例如CP43或者基因敲除手段等)，可以作为Ifn
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β1基因、Rantes基因和Isg15基因的转录抑制剂或者抑制方法，应用于对这些基因的作用机制和信号通路的研究中。
[0014]进一步，所述药物用于抗病毒治疗。TAOK3蛋白的激酶活性受抑制或者表达水平下降，细胞可以更有效地抵抗病毒侵染。特别是通过增强细胞的天然免疫反应，提升了天然免疫接到的抗病毒效果。
[0015]进一步，所述药物用于抑制TAOK3蛋白活性或者降低TAOK3蛋白表达水平或者降低Taok3基因表达水平或者降低Taok3基因的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.TAOK3在制备增强天然免疫的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的TAOK3在制备增强天然免疫的药物中的应用，其特征在于，所述药物用于提升MAVS蛋白水平。3.根据权利要求1所述的TAOK3在制备增强天然免疫的药物中的应用，其特征在于，所述药物用于提升抗病毒相关基因的转录水平，所述抗病毒相关基因包括Ifn
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β1基因、Rantes基因和Isg15基因。4.根据权利要求1所述的TAOK3在制备增强天然免疫的药物中的应用，其特征在于，所述药物用于抗病毒治疗。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的TAOK3在制备增强天然免疫的药物中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书一页说明书七页序列表电子公布附图七页，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：