制备烷基7-氨基-5-甲基-[1,2,5]噁二唑并[3,4-b]吡啶羧酸酯的方法技术

本发明专利技术涉及制造烷基7

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备烷基7
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑
[1,2,5]噁二唑并[3,4
‑
b]吡啶羧酸酯的方法


[0001]本专利技术涉及制造烷基7
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑
[1,2,5]‑
噁二唑并[3,4
‑
b]吡啶羧酸酯4的新颖工业规模方法。烷基7
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑
[1,2,5]噁二唑并[3,4
‑
b]吡啶羧酸酯4为用于制造WO 2018/024653、WO 2019/149657、WO 2019/149658及WO 2019/149659中所述化合物的关键中间体。

技术介绍

[0002]4‑
氨基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑3‑
甲腈3经由中间体6及7的合成由T.Ichikawa等人(J.Heterocycl.Chem.1965,253)阐述。
[0003]方案1
[0004][0005]在2017年，P.F.Pagoria等人公布具有经改良产率及纯度的Ichikawa途径的修改(Chem.Heterocycl.Compounds 2017,53,760)。
[0006]文献合成4
‑
氨基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑3‑
甲腈3的主要缺点在于中间体化合物6及7(以及化合物3)为高能量物质。D.S.Bohle等人阐述化合物6“在DSC试验期间在约130℃爆炸，震碎样品杯”(J.Org.Chem 2000,65,1139)。此外，为引起化合物6至噁二唑7的环化，水性反应混合物必须在回流下加热。这可能造成安全性问题，尤其在此转变的放大化中。
[0007]文献合成的另一重要缺点是使用铅化合物用于噁二唑7至噁二唑3的去肟基。无论如何，在药物制造期间使用有毒的铅均是有问题的。然而，在大多数文献描述中，铅甚至以化学计量量或更高使用。因此，铅化合物相对于基质的重量负荷较高。因此，生成大量有毒铅废料。
[0008]作为含铅试剂的替代物，WO 2018/44663阐述使用氧化锰(IV)作为温和氧化剂。然而，由于形成大量作为副产物的酰胺，粗产物为通过柱色谱纯化。这是用于工业规模的严重缺点，这是因为在大规模中，柱色谱极为耗时且昂贵。此外，此方法未能克服高能量中间体的风险。
[0009]A.B.Sheremetev及V.A.Dorokhov等人显示，乙酰乙酸乙酯在二氯甲烷中在催化量的乙酰丙酮镍(II)的存在下与4
‑
氨基
‑
1,2,5
‑
噁二唑
‑3‑
甲腈3的腈基团加成。通过添加乙
酸并加热，经由分子内环化获得乙基7
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑
[1,2,5]噁二唑并[3,4
‑
b]吡啶羧酸酯4a(Mendeleev Communication 1994,4,57；Russian Chemical Bulletin,Int.编辑，2001,50,1280)。
具体实施方式
[0010]本专利技术提供制备烷基7
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑
[1,2,5]‑
噁二唑并[3,4
‑
b]吡啶羧酸酯4的方法
[0011][0012]其中R为C1‑3‑
烷基，
[0013]其包含
[0014](a)在适宜酸的存在下、优选在氢溴酸的存在下在轻微超压力下使丙二腈与亚硝酸钠反应；
[0015](b)使通过步骤(a)获得的反应混合物与适宜甲苯磺酸衍生物、优选对甲苯磺酰氯反应，以获得化合物1；
[0016][0017]1[0018](c)任选分离化合物1；
[0019](d)使化合物1与羟基胺反应，以获得化合物2；
[0020][0021](e)任选分离化合物2；
[0022](f)在碱的存在下在加热至约70℃下使化合物2环化，以获得噁二唑3；
[0023][0024](g)在减压下通过蒸发自反应混合物去除水；
[0025](h)通过过滤去除对甲苯磺酸盐；
[0026](i)在路易斯酸(Lewis acid)(例如二氯化锌)的存在下使步骤(h)后所获得反应混合物中的化合物3与下式的适当β
‑
酮基酯原位缩合
[0027][0028]其中R为C1‑3‑
烷基；
[0029]及
[0030](j)分离化合物4。
[0031]在以上方法中，β
‑
酮基酯为C1‑3‑
烷基β
‑
酮基酯。优选地，使用乙基β
‑
酮基酯。相应地，在以下方案2中，R为C1‑3‑
烷基。优选地，R为乙基。
[0032]本专利技术方法可用于工业规模。
[0033]方案2(n.i.＝未分离)
[0034][0035]本专利技术方法通过具有以下特性克服现有技术方法的缺点
[0036]1)避免高能量中间体6及7，
[0037]2)利用廉价且易于获得的起始材料及试剂，
[0038]3)仅需要分离2种中间体及最终产物，其均可在/以工业规模容易地实施，
[0039]4)以高纯度以及高总体产率获得烷基7
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑
[1,2,5]‑
噁二唑并[3,4
‑
b]吡啶羧酸酯4。
[0040]本专利技术方法的额外优点如下：
[0041]i)中间体2至噁二唑3的环化可在温和反应条件(70℃达数小时)下实施，而不需要氧化试剂。此减少与高能量化合物3相关的风险。
[0042]ii)由于使用甲苯磺酸酯基团作为良好脱离基以促进中间体2至噁二唑3的分子内环化而使得温和环化条件成为可能。
[0043]iii)中间体1及2为高度结晶的化合物，这简化分离及纯化。
[0044]iv)高能量噁二唑化合物3在原位形成后不需要分离。部分去除水及去除对甲苯磺酸盐后，反应溶液可在环缩合中利用适宜β
‑
酮基酯进一步处理，以良好总体产率及纯度获得二环噁二唑化合物4。
[0045]用于步骤(a)的适宜酸包括氢卤酸(例如盐酸及氢溴酸)或有机酸(例如乙酸)。优选地，使用氢溴酸。
[0046]用于步骤(a)的适宜溶剂为水。步骤(a)优选为在最高0.3巴(bar)的轻微超压力下在0至25℃的温度、优选2至20℃的温度实施。超压力由反应自身由于氮氧化物的形成而引起，且应维持某一程度，以获得良好产率。
[0047]可作为用于步骤(b)的试剂的适宜甲苯磺酸衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备烷基7
‑
氨基
‑5‑
甲基
‑
[1,2,5]
‑
噁二唑并[3,4
‑
b]吡啶羧酸酯4的方法，其中R为C1‑3‑
烷基，其包含(a)在适宜酸的存在下在轻微超压力下使丙二腈与亚硝酸钠在适宜溶剂中反应；(b)使通过步骤(a)获得的反应混合物与适宜甲苯磺酸衍生物反应，以获得化合物1；(c)任选分离化合物1；(d)使化合物1与羟基胺在适宜溶剂中反应，以获得化合物2；(e)任选分离化合物2；(f)在碱的存在下在适宜溶剂中加热至约70℃下使化合物2环化，以获得噁二唑3；
(g)在减压下通过蒸发自该反应混合物去除水；(h)通过过滤去除对甲苯磺酸盐；(i)在路易斯酸(Lewis acid)的存在下在适宜溶剂中使步骤(h)后所获得的该反应混合物中的化合物3与下式的适当β
‑
酮基酯原位缩合其中R为C1‑3‑
烷基；及(j)分离化合物4。2.根据权利要求1的方法，其中分离步骤(c)在步骤(d)中化合物1的反应之前实施。3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(e)在步骤(f)中化合物2的该环化之前实施。4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(a)中，使用盐酸、氢溴酸或乙酸作为该适宜酸，且使用水作为溶剂。5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(a)在最高0.3巴(bar)的超压力下在0至25℃的温度下实施。6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(a)中，使用氢溴酸作为该适宜酸，且在0
‑
20℃的温度下使用水作为溶剂。7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(b)中，该甲苯磺酸衍生物为甲苯磺酸酐或甲苯磺酰氯，且该反应在10至30℃的温度下实施。8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(b)中，该甲苯磺酸衍生物为甲苯磺酰氯，且该反应在约20℃的温度下实施。9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中在步骤(c)中，化合物1经由添加反溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：