具有含肽接头的位点特异性抗体-药物缀合物制造技术

本公开内容总体上涉及包含含肽接头的抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有含肽接头的位点特异性抗体
‑
药物缀合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2020年1月9日提交的美国临时申请号62/958,916和2020年6月18日提交的63/040,735的优先权和利益。这些申请各自的内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]序列表的引用并入
[0004]2021年1月6日创建，大小为49KB，名称为“MRSN
‑
029_001WO_SeqList.txt”的文本文件的内容通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0005]传统上，药物主要由经口(作为固体药丸和液体)或作为注射剂分配的小分子组成。在过去三十年里，制剂(即，控制药物递送的途径和/或速率和允许在需要的位点递送治疗剂的组合物)已变得日益常见和复杂。然而，关于新疗法的开发以及施用它们的机制的许多问题和挑战仍待解决。例如，许多药物显示有限或否则降低的效力和治疗效果，这是因为它们一般在到达体内的所需靶标之前经受部分降解，在并非靶标的组织中积累，和/或具有短的半衰期。
[0006]因此，药物递送系统领域中的一个目标是通过可利用生理学或化学机制或二者稳定药物和/或延长半衰期和控制治疗剂的体内转移的系统，递送完整的药物至特异性靶向的身体区域。
[0007]已开发抗体
‑
药物缀合物作为靶标特异性治疗剂。针对各种癌细胞
‑
表面抗原的抗体已与不同的细胞毒性剂，包括但不限于微管蛋白抑制剂(例如，美登素类、奥瑞他汀类和紫杉烷类，参见例如美国专利号5,208,020；5,416,064；6,333,410；6,441,163；6,340,701；6,372,738；6,436,931；6,596,757；和7,276,497)和DNA
‑
相互作用治疗剂(例如，卡奇霉素、阿霉素和CC
‑
1065类似物，参见例如美国专利号5,475,092；5,585,499；5,846,545；6,534,660；6,756,397；和6,630,579)缀合。具有这些细胞毒性药物中的一些的抗体
‑
药物缀合物正在临床中被活跃研究用于癌症疗法(参见例如，Ricart,A.D.和Tolcher,A.W.,2007,Nature Clinical Practice,4,245
‑
255；Krop等,2010,J.Clin.Oncol.,28,2698
‑
2704)。然而，现有的抗体
‑
药物缀合物已表现出局限性。主要的局限性是它们因为有限数量的靶向抗原和/或癌症药物例如奥瑞他汀类、甲氨蝶呤、柔红霉素、美登素类、紫杉烷类和长春新碱的相对中等的细胞毒性而不能递送足够浓度的药物至靶标位点。一种实现显著细胞毒性的方法是通过直接或间接地连接大量的药物分子至抗体。然而，如此大量修饰的抗体通常表现出与靶标抗原的结合受损和/或从血流中快速体内清除。因此，需要改进递送足够浓度的药物至靶标使得药物的最大细胞毒性得以实现的能力。
[0008]通过共价键将药物部分缀合至抗体通常导致异质的分子混合物，其中药物部分在抗体上的多个位点连接。在一些实施方案中，细胞毒性药物通常已经通过抗体的赖氨酸或半胱氨酸残基被缀合到抗体，从而产生异质的抗体
‑
药物缀合物混合物。根据反应条件，异质的混合物通常含有0至约8个在抗体上的各个位点连接的药物部分的分布。分析和制备方法不足以分离和表征从缀合反应产生的异质混合物内的这些抗体
‑
药物缀合物种类分子。
另外，因为控制反应条件的困难，缀合过程可能是不可再现的。因此，需要可再现地产生具有位点特异性(关于抗体中的缀合位点)和/或化学计量学(关于抗体和药物之间的比率)的抗体
‑
药物缀合物。

技术实现思路

[0009]本公开内容的特征在于具有位点特异性的抗体
‑
药物缀合物。这些位点特异性靶向部分
‑
药物缀合物表现出受控的药物载量以及与靶标抗原的强结合。在一些实施方案中，靶向部分是基于蛋白质的识别分子(PBRM)。本公开内容的特征还在于含肽支架，其可用于与PBRM、药物或二者缀合，以获得靶向部分
‑
药物缀合物。
[0010]在一些方面，本公开内容提供了式(I
’
)的抗体
‑
药物缀合物：
[0011][0012]其中
[0013]a2是1
‑
3的整数；
[0014]a3是0
‑
1的整数；
[0015]a4是1
‑
约5的整数；
[0016]a5是1
‑
3的整数；
[0017]d
13
是1
‑
约12的整数；
[0018]抗体是修饰的抗体；
[0019]L
P
’
是将修饰的抗体连接至M
P
的二价接头部分；其中相应的单价部分L
P
包含官能团W
P
，其能够与修饰的抗体的官能团形成共价键；
[0020]M
P
是Stretcher单元；
[0021]L
M
是键，或三价或四价接头，并且当L
M
是键时，a2是1，当L
M
是三价接头时，a2是2，或当L
M
是四价接头时，a2是3；
[0022]L3是含羰基部分；
[0023]M
A
包含肽部分，其包含至少两个氨基酸；
[0024]T1是亲水基团，并且T1和M
A
之间的表示T1和M
A
的直接或间接连接；
[0025]D的每次出现独立地是具有分子量≤约5kDa的治疗剂；以及
[0026]L
D
的每次出现独立地是将D连接至M
A
的二价接头部分，并且包含至少一个可切割的键，使得当该键断裂时，D以活性形式释放用于其预期的治疗效果。
[0027]在一些方面，本公开内容提供抗体
‑
药物缀合物，具有式(XXX)：
[0028][0029]其中每个R
A
是
[0030][0031]其中d
13
是2；和抗体包含在N297处与缀合物的剩余部分连接的一个或多个天冬酰胺基团。
[0032]本公开内容还提供了包含所述缀合物的组合物、其制备方法和其治疗各种病症，包括但不限于癌症的使用方法。
[0033]在一些实施方案中，本公开内容进一步涉及药物组合物，其包含本文所述的支架或缀合物和药学上可接受的载体。
[0034]在一些方面，本公开内容涉及用于制备抗体
‑
药物缀合物的方法。
[0035]在一些方面，本公开内容涉及用于制备抗体...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.抗体
‑
药物缀合物，具有式(XXX)：(XXX)，其中每个R
A
是其中d
13
是2；并且所述抗体包含在N297处与缀合物的剩余部分连接的一个或多个天冬酰胺基团。2.前述权利要求中任一项所述的缀合物，具有式(XXX)： (XXX)，其中每个R
A
是
其中d
13
是2；并且所述抗体包含在N297处与缀合物的剩余部分连接的一个或多个天冬酰胺基团。3.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是
。4.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是。5.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是
。6.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是。7.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是
。8.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是。9.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是
。10.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是。11.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中每个R
A
是
。12.一种缀合物，具有下式：其中d
13
是2；抗体是NaPi2b抗体，其包含：包含氨基酸序列GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5)的CDRH1；包含氨基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6)的CDRH2；包含氨基酸序列GETARATFAY (SEQ ID NO: 7)的CDRH3；包含氨基酸序列SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8)的CDRL1；包含氨基酸序列YTSSLYS (SEQ ID NO: 9)的CDRL2；和包含氨基酸序列QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10)的CDRL3；所述抗体包含在N297处与缀合物的剩余部分连接的一个或多个天冬酰胺基团；
是GlcNAc；是Fuc；和是GalNAc。13. 权利要求12的缀合物，其中所述NaPi2b抗体包含SEQ ID NO: 1的重链氨基酸序列和SEQ ID NO: 2的轻链氨基酸序列。14.一种缀合物，具有下式其中d
13
是2；抗体是NaPi2b抗体，其包含：包含氨基酸序列GYTFTGYNIH (SEQ ID NO: 5)的CDRH1；包含氨基酸序列AIYPGNGDTSYKQKFRG (SEQ ID NO: 6)的CDRH2；包含氨基酸序列GETARATFAY (SEQ ID NO: 7)的CDRH3；包含氨基酸序列SASQDIGNFLN (SEQ ID NO: 8)的CDRL1；包含氨基酸序列YTSSLYS (SEQ ID NO: 9)的CDRL2；和包含氨基酸序列QQYSKLPLT (SEQ ID NO: 10)的CDRL3；所述抗体包含在N297处与缀合物的剩余部分连接的一个或多个...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：梅尔莎纳医疗公司，
类型：发明
国别省市：