一种复方磺胺甲噁唑注射液组合物及制备方法技术

本发明专利技术涉及药品研发领域，其提供一种可耐受过度杀灭的复方磺胺甲噁唑注射液组合物及制备方法；所述组合物每100mL含：磺胺甲噁唑7.60~8.40g、甲氧苄啶1.52~1.68g、氨基丁三醇0.21~0.23g、无水乙醇9.50~10.50g、焦亚硫酸钠0.01~0.15g、丙二醇38.80~43.10g、氢氧化钠1.06~1.18g和注射用水30.76~34.00g。本发明专利技术制得的其组合物的优点是不仅能提高原辅料的溶解性，而且能耐受过度杀灭，另外，还药包材接触后的相容良好，刺激性小，不良反应少，并且生产工艺操作简单，技术成熟，容易控制，对设备及制备条件要求不高，生产成本低，适于大规模生产。适于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种复方磺胺甲噁唑注射液组合物及制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂，主要涉及一种复方磺胺甲噁唑注射液组合物及制备方法。

技术介绍

[0002]复方磺胺甲噁唑注射液(Sulfamethoxazole and Trimethoprim Injection)于1969年04月01日由欧盟Roche公司研发并于1972年在欧洲各国上市。复方磺胺甲噁唑注射液是磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole，SMZ)与甲氧苄啶(Trimethoprim，TMP)的复合制剂，其中磺胺甲噁唑作用于二氢叶酸合成酶，干扰叶酸合成的第一步，而甲氧苄啶作用于二氢叶酸还原酶，干扰叶酸合成的第二步，两者相互作用可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而干扰细菌蛋白质的合成。两者合并后比单独给药的药效增强，降低细菌的耐药性，是目前治疗肺孢子菌病的首选药物。
[0003][0004]根据国家药品监督管理局药品审评中心公布的《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)》的要求，需要对注射液与药品的包材相容性以及玻璃脱片研究。现根据2020版《中国药典》公布信息，确定复方磺胺甲噁唑注射液的pH值应在9.0～10.5，为中强碱，考虑到玻璃安瓿具有耐酸不耐碱的特点，因此普通玻璃安瓿极易被本品腐蚀而脱片，进而给患者临床用药时带来溶血性风险。
[0005]另外，2020版《中国药典》公布磺胺甲噁唑与甲氧苄啶均在水中几乎不溶，但国内专利CN103169715B为降低动物的应激反应，将处方调整为全水系，根据原料药的性质可知，国内专利CN103169715B操作可行性较低，因此需要寻找一种通过调整处方工艺，可提高原料药溶解性的前提，还需关注动物的应激反应。
[0006]最后，根据国家药品监督管理局药品审评中心公布的《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》的通告(2020年第53号)要求：注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0(标准灭菌时间)值大于12的灭菌工艺，并且只有在理论和实践均证明即使采用了各种可行的技术方法之后，药物活性成分依然无法耐受湿热灭菌工艺时，才能选择无菌保证水平较低的无菌生产工艺。然而国内专利CN105878255A公布本品采用的115℃、0.1MPa下保持30min的灭菌参数，其F0值约为8，无菌保障水平较低，给临床带来较大的安全性风险。
[0007]综上所述，目前现有的复方磺胺甲噁唑注射液的处方工艺具有易产生玻璃脱片、原辅料溶解性差、动物的应激反应强以及无菌保证水平低的情况。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种复方磺胺甲噁唑注射液组合物及制备方法，该方法可耐受过度杀灭、质量稳定性好、动物的应激反应低、无玻璃脱片且生产工艺操作简单、技术成熟、容易控制，对设备及制备条件要求不高，生产成本低，适于大规模生产，其目的是降低用量的不良反应以及提高国民医疗水平。
[0009]本专利技术提出一种可耐受过度杀灭的复方磺胺甲噁唑注射液组合物及制备工艺，其特征在于包含以下重量份的原辅料成分：
[0010][0011]所述组合物的制备工艺为：以100mL体积为例，向38.80～43.10g丙二醇中加入0.21～0.23g氨基丁三醇、9.50～10.50g无水乙醇和0.01～0.15g焦亚硫酸钠并搅拌溶解，再分次加入7.60～8.40g磺胺甲噁唑和1.52～1.68g甲氧苄啶并搅拌溶解，使用氢氧化钠溶液调节pH至9.0～10.5，补加注射用水至全量，配制需全程充入保护气体，最后为过滤、灌封、灭菌、捡漏和包装。
[0012]所述组合物制备工艺中的氢氧化钠浓度为5％～15％。
[0013]所述组合物制备工艺的保护气体包括氮气或二氧化碳。
[0014]所述组合物制备工艺中的配液温度为40～60℃。
[0015]所述组合物制备工艺中的过滤工艺为，三级折叠滤芯过滤，滤芯材质为聚醚砜或聚四氟乙烯。
[0016]所述组合物制备工艺的灭菌为湿热灭菌，参数为121℃15min。
[0017]所述组合物制备工艺的捡漏工艺为色水法，参数为
‑
80KPa～
‑
60KPa维持10分钟，正压80KPa～100KPa维持10分钟。
[0018]所述组合物制备工艺的包装材料为5mL无色中硼硅玻璃安瓿镀聚二甲基硅氧烷膜。
[0019]本专利技术通过调整处方组成，并以油相作为溶剂，大大提高了了原辅料的溶解性，同时也降低了原辅料的水解产生的氢氧根离子对玻璃产生腐蚀，另外，调整处方，制剂可以耐受121℃15分钟(F0大于15)，保证了制剂的无菌保证的同时，制剂在长期条件下的稳定性也满足2020版《中国药典》要求，同时将制剂进行动物实验研究，确定本品的溶血性、刺激性以及过敏反应均优于原研制剂。
[0020]有益效果
[0021]本专利技术以CN105878255A公布的处方以及法国原研Bactrim说明书公布的处方作为为对比例进行比较，本专利技术具有的优点以及主要克服内容如下有：
[0022]本专利技术制得的复方磺胺甲噁唑注射液组合物可耐受121℃15min(F0大于12)过度杀灭，制剂制备工艺简单以及可控，经长期条件(30℃
±
2℃，65％
±
5％RH)留样，长期36个月内显示，无杂质增长以及各检测项均符合2020版《中国药典》“复方磺胺甲噁唑注射液”标准项下的规定，并对空白包材和效期点样品进行包材相容性以及玻璃脱片研究，未观察到任何的玻璃脱片现象，同时参考国家药品监督管理局药品审评中心公布的《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，以原研药品为对照，进行溶血性试验、豚鼠全身主动过敏试验、大鼠被动皮肤过敏试验和家兔肌肉刺激性试验，结果显示，所述的组合物制备的制剂不存在任何刺激性、过敏性以及溶血性。
附图说明
[0023]图1为空白包材放大2000倍的电镜图；(A为包材缩肩部，B为包材瓶身，C为包材瓶底)
[0024]图2为实施例1的0天制剂放大2000倍的电镜图；(A为包材缩肩部，B为包材瓶身，C为包材瓶底)
[0025]图3为实施例1的长期36月制剂放大2000倍的电镜图；(A为包材缩肩部，B为包材瓶身，C为包材瓶底)
[0026]图4为阳性样品瓶放大2000倍的电镜图；(A为包材缩肩部，B为包材瓶身，C为包材瓶底)
[0027]图5为原研制剂与实施例1制剂溶血性试验照片(0小时)；
[0028]图6为原研制剂与实施例1制剂溶血性试验照片(3小时)；
[0029]图7为阴性对照组大鼠被动皮肤过敏试验照片；
[0030]图8为阳性对照组大鼠被动皮肤过敏试验照片；
[0031]图9为实施例1组大鼠被动皮肤过敏试验照片；
[0032]图10为原研制剂组大鼠被动皮肤过敏试验照片；
[0033]图11为实施例1组给药72小时对照侧(A)和给药侧肌肉(B)显微镜照片(100倍)；
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种复方磺胺甲噁唑注射液组合物，其特征在于，每100mL组合物药液的组成为：磺胺甲噁唑7.60~8.40g、甲氧苄啶1.52~1.68g、氨基丁三醇0.21~0.23g、无水乙醇9.50~10.50g、焦亚硫酸钠0.01~0.15g、丙二醇38.80~43.10g、氢氧化钠1.06~1.18g和注射用水30.76~34.00g。2.根据权利要求1所述的一种复方磺胺甲噁唑注射液组合物所述组合物的制备方法，其特征在于，以100mL体积为例：向38.80~43.10g丙二醇中加入1.52~1.68g氨基丁三醇、9.50~10.50g无水乙醇和0.01~0.15g焦亚硫酸钠并搅拌溶解，再分次加入7.60~8.40g磺胺甲噁唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建伟，
申请(专利权)人：郑州深蓝海生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：