一种含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法与抗海洋弧菌用途技术

本发明专利技术是一种含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物，还涉及该类衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将大黄素，四丁基溴化铵，无水碳酸钾，碳酸二甲酯进行反应，生成1,3,8

【技术实现步骤摘要】
一种含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法与抗海洋弧菌用途


[0001]本专利技术涉及药物制备领域，具体涉及含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物制备方法和用于抑制哈氏弧菌的用途。

技术介绍

[0002]近年来，我国的海水养殖业发展迅猛，渔业产量大幅增长，稳居世界前列，但随着养殖规模和集约化程度的不断提高，养殖环境日益恶化，各类水产致病菌引发的病害频发，严重阻碍了海水鱼类的养殖和发展，给海水养殖业带来了巨大损失。我国的海水养殖疾病已多达100余种，细菌性疾病是其中一类最常见的、多发性的、危害最大的病害，已知的病原菌达十几属数十种，哈氏弧菌(Vibrio harveyi)是其中一种主要的条件致病菌。
[0003]因此，水产养殖生产对安全有效的新型抗菌药的需求日益加剧，寻找新的先导化合物或化合物骨架修饰、简化并开发出新型水产抗菌药已成为当前水产病害防控研究的热点。
[0004]随着对大黄素药理作用及生物活性的不断研究，许多科研人员投入到大黄素的研究中，他们以大黄素为母体，对其进行化学修饰改造，从而改善其性能，获得具有某种生物活性的大黄素衍生物。研究表明，在大黄素上引入一些新的基团可以使其生物活性、水溶性和生物利用度等得到较大提高。
[0005]研究表明抑菌、杀菌的有效成分主要包括含氮含硫化合物、生物碱、酰胺、香豆素及醌类化合物等。将其中具有开发前景的化合物作为活性先导，进行结构修饰和简化，寻找活性更高、更为安全有效的候选药物，具有很好的研究价值与研究意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题在于，提供一种新的含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物。
[0007]本专利技术要解决的技术问题在于，提供了一种快速，高效合成含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物的方法。
[0008]本专利技术另一个目的在于提供上述含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物在抑制哈维氏弧菌方面的应用。
[0009]本专利技术所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本专利技术是一种含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物，其特点是：其结构式如式所示：
[0010][0011]式中：所述的R选自H
‑
，3
‑
OCH3‑
，
‑
OC2H5‑
，5
‑
F
‑
，5
‑
OCH3‑
，6
‑
Cl
‑
。
[0012]本专利技术所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本专利技术还公开了一种如以上技术方案所述的含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法，其特点是，其步骤如下：
[0013](1)先将大黄素，四丁基溴化铵，无水碳酸钾，碳酸二甲酯进行反应，生成1,3,8
‑
三甲氧基
‑6‑
甲基蒽
‑
9,10
‑
二酮；
[0014](2)将1,3,8
‑
三甲氧基
‑6‑
甲基蒽
‑
9,10
‑
二酮与四丁基高锰酸铵反应生成4,5,7
‑
三甲氧基
‑
9,10
‑
二羰基
‑
9,10
‑
二氢蒽
‑2‑
羧酸；
[0015](3)4,5,7
‑
三甲氧基
‑
9,10
‑
二羰基
‑
9,10
‑
二氢蒽
‑2‑
羧酸与取代的3
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)香豆素反应生成4,5,7
‑
三甲氧基
‑
N
‑
(4
‑
(香豆素
‑3‑
基)噻唑
‑2‑
基)
‑
9,10
‑
二羰基
‑
9,10
‑
二氢蒽
‑2‑
甲酰胺；取代的3
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)香豆素选自H
‑
，3
‑
OCH3
‑
，
‑
OC2H5
‑
，5
‑
F
‑
，5
‑
OCH3
‑
，6
‑
Cl
‑
。
[0016]以上所述的合成方法，进一步优选的技术方案如下：
[0017]1、在步骤(1)中：反应用N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸二甲酯作混合溶剂，大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为(1
‑
1.2):(0.5
‑
0.8):(1.5
‑
2.0)，反应温度为105
‑
115℃，反应时间为10
‑
12h。
[0018]2、在步骤(2)中：反应溶剂为吡啶，1,3,8
‑
三甲氧基
‑6‑
甲基蒽
‑
9,10
‑
二酮、四丁基高锰酸铵摩尔比为(1.5
‑
1.8):(8
‑
9)，反应温度为75℃
‑
85℃，反应时间2.5
‑
4h；
[0019]3、在步骤(3)中：反应溶剂为二氯甲烷，4,5,7
‑
三甲氧基
‑
9,10
‑
二羰基
‑
9,10
‑
二氢蒽
‑2‑
羧酸与取代3
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)香豆素的摩尔比为1：(1.2
‑
1.5)，反应温度20
‑
30℃，反应时间10
‑
12h。
[0020]4、步骤(1)中：反应完成后，反应液加水、盐酸调pH，抽滤得粗品，柱层析纯化得1,3,8
‑
三甲氧基
‑6‑
甲基蒽
‑
9,10
‑
二酮；大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为1:0.6:1.5。
[0021]5、步骤(2)中：反应毕，冷却，移至冰水浴，加入焦亚硫酸钠继续搅拌一定时间后，加水，盐酸调节pH，溶液由紫色变为黄色，大量固体析出，抽滤，水洗三次，得黄色固体4,5,7
‑
三甲氧基
‑
9,10
‑
二羰基
‑
9,10
‑
二氢蒽
‑2‑
羧酸。
[0022]6、步骤(3)中：所述取代的3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物，其特征在于，其结构式如下式：式中：R选自H
‑
，3
‑
OCH3‑
，3
‑
OC2H5‑
，5
‑
F
‑
，5
‑
OCH3‑
，6
‑
Cl
‑
。2.一种如权利要求1所述的含香豆素噻唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于，其步骤如下：(1)先将大黄素，四丁基溴化铵，无水碳酸钾，碳酸二甲酯进行反应，生成1,3,8
‑
三甲氧基
‑6‑
甲基蒽
‑
9,10
‑
二酮；(2)将1,3,8
‑
三甲氧基
‑6‑
甲基蒽
‑
9,10
‑
二酮与四丁基高锰酸铵反应生成4,5,7
‑
三甲氧基
‑
9,10
‑
二羰基
‑
9,10
‑
二氢蒽
‑2‑
羧酸；(3)4,5,7
‑
三甲氧基
‑
9,10
‑
二羰基
‑
9,10
‑
二氢蒽
‑2‑
羧酸与取代的3
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)香豆素反应生成4,5,7
‑
三甲氧基
‑
N
‑
(4
‑
(香豆素
‑3‑
基)噻唑
‑2‑
基)
‑
9,10
‑
二羰基
‑
9,10
‑
二氢蒽
‑2‑
甲酰胺；取代的3
‑
(2
‑
氨基噻唑
‑4‑
基)香豆素选自H
‑
，3
‑
OCH3
‑
，
‑
OC2H5
‑
，5
‑
F
‑
，5
‑
OCH3
‑
，6
‑
Cl
‑
。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中：反应用N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸二甲酯作混合溶剂，大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为(1
‑
1.2):(0.5
‑
0.8):(1.5
‑
2.0)，反应温度为105℃－115℃，反应时间为10...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘玮炜，吴玉宇，高田田，苏子钦，陈超，蒋凯俊，邵仲柏，曹联攻，邱敏，梁馨文，郭雷，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：