化合物EP9在制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及化合物EP9在制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物中的应用，属于糖尿病肾病技术领域。本发明专利技术提供的一种药物组合物，以式EP9所示的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。在糖尿病肾病患者尿液中ACSL1表达明显增高，与db/m组相比在24周龄db/db小鼠肾脏组织中ACSL1表达也是明显增高的，在高糖刺激的HK

【技术实现步骤摘要】
化合物EP9在制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及糖尿病肾病
，具体涉及一种化合物EP9通过抑制ACSL1的表达在制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病肾病是终末期肾病的主要病因。引起糖尿病肾病的机制比较复杂，肾小管间质纤维化是大多数肾损伤的常见途径且是慢性肾脏疾病的主要病理特征之一。肾脏成纤维细胞在生理条件下维持间质基质及邻近组织的稳态中起着重要作用。肾脏发生纤维化的过程很多细胞都参与，肾小管间质纤维化的主要原因来自成纤维细胞激活和扩张，大量细胞外基质(ECM)成分的生产和沉积，肾小管和微血管都发生变化。持续暴露于高糖(HG)环境，肾小管上皮细胞被诱导发生上皮
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间充质转化(EMT)，进而导致间质纤维化，细胞外基质蛋白在系膜间质积聚，如胶原蛋白和纤维连接蛋白的积累导致的肾小管间质纤维化。目前控制其发展有通过解决血流动力学和代谢途径之间的相互作用来预防、减轻甚至逆转DKD，通过控制血糖、血压和血脂，使用对肾素
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血管紧张素
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醛固酮系统有阻滞作用的主要药物，以及治疗血脂异常，也是预防糖尿病肾病的有效策略。但尽管控制了血糖、血脂和血压，很多患者还是发展成了糖尿病肾病。到2040年，糖尿病的患病率预计突破6亿人，其中2千多万人将会发展成DKD。因此，迫切需要探寻DKD潜在治疗靶点以减缓DKD的发生发展。
[0003]酰基辅酶A合成酶长链家族成员1(Long
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chain/>‑
fatty
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acid
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CoA ligase 1，ACSL1)是脂肪酸β氧化初始步骤的酶，在脂质生物合成与脂肪酸降解中起到关键作用。脂肪酸是人体必需的营养物质，可以从日常饮食中获得，也可以从细胞三酰基甘油(TAG)和磷脂的从头合成和分解中获得。作为身体的重要组成部分，它们还参与能量代谢和细胞信号通路以维持生理功能。长链酰基辅酶A合成酶(ACSL)激活脂肪酸进行细胞内代谢，也参与摄取的调节。然而，脂肪酸代谢失调导致了过多的脂质生物合成和沉积，最终使机体容易发生代谢紊乱。
[0004]然而，很少有研究ACSL1在糖尿病肾病中的作用，是否可以作为DKD潜在治疗靶点以减缓DKD的发生发展显得至关重要。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供化合物EP9在制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物中的应用。
[0006]本专利技术的另一目的是提供化合物EP9作为抑制ACSL1的表达的药物中的应用。
[0007]本专利技术的第三个目的是提供化合物EP9在高糖刺激下作为抑制ACSL1的表达，并调控EMT相关蛋白的药物中的应用。
[0008]本专利技术的技术方案如下：
[0009]式EP9所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物中的应用，
[0010][0011]在一种优选方案中，本专利技术提供了一种用于制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物组合物，它以本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。进一步的，该药物组合物可以制成液体制剂、固体制剂或半固体制剂。更进一步的，该药物组合物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂或口服液。药学上可接受的辅料在整个制剂技术发展过程中起到关键的作用，许多制剂中辅料占到大部分，因而很大程度上辅料的性质决定了制剂的性质。优良的辅料可以增强主药的稳定性，延长药剂的有效期；可以调控主药在体内外的释放速度；可以改变药物在体内的吸收，增加生物利用度，对具体的辅料类型不作限定。
[0012]式EP9所示的化合物或其药学上可接受的盐，作为抑制ACSL1的表达的药物中的应用，
[0013][0014]在一种优选方案中，本专利技术提供了一种用于抑制ACSL1的表达的药物组合物，它以本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。进一步的，该药物组合物可以制成液体制剂、固体制剂或半固体制剂。更进一步的，该药物组合物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂或口服液。
[0015]式EP9所示的化合物或其药学上可接受的盐，在高糖刺激下作为抑制ACSL1的表达，并调控EMT相关蛋白的药物中的应用，
[0016][0017]在一种优选方案中，本专利技术提供了一种用于在高糖刺激下作为抑制ACSL1的表达，并调控EMT相关蛋白的药物组合物，它以本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。进一步的，该药物组合物可以制成液体制剂、固体制剂或半固体制剂。更进一步的，该药物组合物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂或口服液。
[0018]采用本专利技术的技术方案，优势如下：
[0019]本专利技术证实了化合物EP9在抗糖尿病肾病肾纤维化中的重要作用。通过动物实验表明，在糖尿病肾病患者尿液中ACSL1表达明显增高，与db/m组相比在24周龄db/db小鼠肾脏组织中ACSL1表达也是明显增高的，在高糖刺激的HK
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2细胞中，与正常组相比，高糖组ACSL1表达明显增高，并调控EMT相关蛋白的指标。体外实验显示：EP9具有和敲低ACSL1等同的效果，通过靶向ACSL1作为制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物，为抗糖尿病肾病肾纤维化的药物的研发提供了新的思路。
附图说明
[0020]图1为ACSL1在糖尿肾病患者尿脱落细胞和尿上清中高表达；
[0021]图2为ACSL1在24周龄db/db小鼠肾脏组织中高表达；其中，图2中A为小鼠肾脏组织PAS染色；图2中B为小鼠肾脏组织masson染色；图2中C为小鼠肾脏组织中ACSL1蛋白表达水平；图2中D为小鼠肾脏组织免疫组化；
[0022]图3为ACSL1在高糖刺激的HK
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2细胞中高表达，并参与调控EMT相关蛋白，其中，图3中A为高糖刺激下HK
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2细胞中ACSL1蛋白表达水平；图3中B为为高糖刺激下EMT相关蛋白的变化；图3中C为敲低ACSL1的蛋白表达水平；图3中D为敲低ACSL1对EMT相关蛋白的调控。
[0023]图4为高糖刺激下EP9抑制ACSL1的表达，并调控EMT相关蛋白；其中，图4中A为高糖刺激下不同浓度EP9对ACSL1表达水平的影响；图4中B为高糖刺激下EP9对EMT相关蛋白的调控。
具体实施方式
[0024]为了能更清楚地理解本专利技术的技术方案，通过以下实施例对本专利技术作进一步的说明，但这些实施例不对本专利技术构成任何限制。
[0025]1、ELISA检测尿液中ACSL1的表达情况
[0026]实验材料：尿液
[0027]本专利技术于2022年3月至6月在徐州医科大学附属医院进行。共收集尿液样本84份，
其中徐州医科大学附属医院健康管理中心健康人尿液样本20份，内分泌科糖尿病患者尿液样本30份，糖尿病肾病患者尿液样本34份。记录每个患者本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式EP9所示的化合物或其药学上可接受的盐，在制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物中的应用，2.一种用于制备抗糖尿病肾病肾纤维化的药物组合物，它以权利要求1所述的式EP9所示的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受的载体。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物制成液体制剂、固体制剂或半固体制剂。4.式EP9所示的化合物或其药学上可接受的盐，作为抑制ACSL1的表达的药物中的应用，5.一种用于抑制ACSL1的表达的药物组合物，它以权利要求4所述的式EP9所示的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分...

【专利技术属性】
技术研发人员：周雪妍，曹中辉，高剑，高笑，孟璟，周业权，
申请(专利权)人：徐州医科大学，
类型：发明
国别省市：