盐酸胺碘酮注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及盐酸胺碘酮注射液及其制备方法。一方面涉及一种盐酸胺碘酮注射液，其包含盐酸胺碘酮50mg、苯甲醇20mg、100mg吐温

【技术实现步骤摘要】
盐酸胺碘酮注射液及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，涉及一种用于治疗心脏疾病的药物，尤其是用于治疗严重的心律失常，尤其适用于房性心律失常伴快速室性心律、W
‑
P
‑
W综合征的心动过速、严重的室性心律失常、体外电除颤无效的室颤相关心脏停搏的心肺复苏等心脏疾病的药物，具体涉及一种稳定的盐酸胺碘酮，以及它们的制备方法和制药用途。进一步的，本专利技术还涉及一种具有优良性质的盐酸胺碘酮注射液，以及它们的制备方法和制药用途。

技术介绍

[0002]盐酸胺碘酮，Amiodarone Hydrochloride，其化学名为：(2
‑
丁基
‑3‑
苯并呋喃基)[4
‑
[2
‑
(二乙氨基)乙氧基]‑
3,5
‑
二碘苯基]甲酮盐酸盐。其分子式为C25H29I2NO3
·
HCl，分子量为681.77，化学结构式为：
[0003][0004]盐酸胺碘酮为白色至微黄色结晶性粉末，无臭；在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶，在水中几乎不溶。盐酸胺碘酮的熔点为158～162℃，熔融时同时分解。
[0005]盐酸胺碘酮是目前临床应用最多、最广泛的抗心律失常药物，是以Ⅲ类药理作用为主的心脏离子多通道阻滞剂，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。静脉注射显示Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅳ类的药理作用较快，Ⅲ类药理起效时间较长，对严重和致命性心律失常的治疗效果十分明显。目前常用的有口服片剂和胶囊剂等，但是盐酸胺碘酮口服在胃肠道吸收缓慢且不完全，个体差异大，生物利用度不稳定，绝对生物利用度只有50％，口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效。在不宜口服给药以及严重的心律失常情况下，静脉给药后可在30min内发挥作用，起效明显增快。
[0006]现有技术公开了一些制备盐酸胺碘酮的方法。例如，CN104262304A(中国专利申请号201410463582.7，杨俊)提供了一种类抗心律药物盐酸胺碘酮的合成方法，以水杨醛为起始原料，在催化剂的作用下，依次与2
‑
卤代己酸烃基酯、对甲氧基苯甲酰氯、碘和2
‑
二乙氨基氯乙烷盐酸盐反应，逐步得到2
‑
丁基苯并呋喃、2
‑
丁基
‑3‑
(4
‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃、2
‑
丁基
‑3‑
(3,5
‑
二碘
‑4‑
羟基苯甲酰基)苯并呋喃和(2
‑
丁基
‑3‑
苯并呋喃基)[4
‑
[2
‑
(二乙氨基)乙氧基]‑
3,5
‑
二碘苯基]甲酮盐酸盐，即盐酸胺碘酮。据信该专利技术的合成方法，工艺简单，操作方便，安全性能好，收率高。
[0007]CN107382925B(中国专利申请号201710595820.3，万润)涉及一种盐酸胺碘酮的制备方法，该方法主要以2
‑
羟基苯甲醛和2
‑
溴代己酸烷基酯为原料，制备得到2
‑
丁基苯并呋喃，以2
‑
丁基苯并呋喃为原料，经付克酰基化、脱甲基化、碘代、醚化及成盐制备得到盐酸胺碘酮。据信该专利技术方法原料廉价易得，工艺简单，可以获得高纯度、高收率的2
‑
丁基苯并呋喃和盐酸胺碘酮，成本低，废水少，适用于工业化生产。
[0008]CN109988131A(中国专利申请号201711472369.2，普利)涉及盐酸胺碘酮的制备方法，其中间体2
‑
丁基苯并呋喃的合成是在催化剂、助催化剂和缚酸剂的作用下，2
‑
典代苯酚与1
‑
乙炔在有机溶剂中发生Sonogashira偶联环化反应制备得到，其中2
‑
典代苯酚与1
‑
乙炔的摩尔比为1:0.9～1.3，反应温度为30℃～60℃，反应时间为12～38小时。据信该专利技术方法较之于现有的生产工艺，简化了操作，提高了操作的便利性和产品的稳定性。通过催化剂和物料配比的控制，提高了各中间体的纯度和收率，产品无需柱层析纯化，节省成本的同时提高了生产效率，为工业大规模生产提供了便利。
[0009]CN109988132B(中国专利申请号201910313325.8，恒康)提供了一种盐酸胺碘酮的制备方法，以对羟基苯甲酸甲酯为主要原料，依次经过取代反应、醚化反应、水解反应、氯代反应、付克反应、胺化反应和酸化，得到盐酸胺碘酮。据信该专利技术方法提供的制备方法无需经过在无水三氯化铝作用下脱甲氧基的过程，减少一步无水三氯化铝的使用，大大降低环境污染，并且在利用二氯亚砜对3,5
‑
二碘
‑4‑
(2
‑
羟基乙氧基)
‑
苯甲酸的羧基酰氯化的同时，将端位的羟基氯代，缩短了合成路线。据信该专利技术提供的制备方法过程简单、成本低、污染小且收率高。
[0010]CN113527236A(中国专利申请号202110960663.8，弘森)公开一种制备盐酸胺碘酮的方法，包括：以2
‑
丁基苯并呋喃和对乙酰氧基苯甲醛为原料，在Lewis酸催化以及加热条件下发生aldol反应，产物在碘和碱存在的条件下同时发生羟基氧化、脱乙酰基以及碘代反应，之后产物和N,N
‑
二乙基氯乙胺反应、成盐，得到盐酸胺碘酮。据信该专利技术方法只需要催化量Lewis酸的使用，不需要强酸性氯化铝的参与，反应条件更加温和，副产物少，易于后处理，三废大大减少；整个路线的操作简单，所用试剂都便宜易得、无毒害，非常适用于工业化生产。
[0011]多个版本的中国药典均收载了盐酸胺碘酮及其制剂，包括注射液、片剂、胶囊剂，国内上市的还有粉针剂、分散片剂等剂型。然而如中国药典之盐酸胺碘酮原料和注射液中所记载的，盐酸胺碘酮熔点较低且熔融时同时分解，注射液有关物质之杂质II控制的限度高达1.6％，而美国药典USP2021之盐酸胺碘酮注射液有关物质之杂质D(与上述杂质II为同一杂质)控制的限度高达3％，表明胺碘酮的稳定性较差，尤其是二乙基氨基乙基部分容易断裂。
[0012]一种以商品名可达龙(Cordarone)的盐酸胺碘酮注射液(H20181049，Sanofi
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Aventis France)已在临床上应用多年，该可达龙注射液的规格为3ml:0.15g，内含盐酸胺碘酮150mg、苯甲醇60mg、300g聚山梨酯80、注射用水加至3.0ml。
[0013]现有技术公开了一些制备盐酸胺碘酮注射液的方法，例如，CN104414970A(中国专利申请号201310408517.X，力思特)公开了一种盐酸胺碘酮注射液及其制备方法，由占注射液重量体积比5.00％的盐酸胺碘酮、占注射液体积比2.0％的苯甲醇、占注射液体积比本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸胺碘酮注射液，其包含盐酸胺碘酮50mg、苯甲醇18～22mg例如20mg、95～105mg例如100mg吐温
‑
80、注射用水适量加至2～3ml例如3ml。2.根据权利要求1的盐酸胺碘酮注射液，其pH＝2.5～4.0，例如其pH＝3.0～4.0；或者，其中还包含丙二醇20～30mg例如包含丙二醇25mg。3.根据权利要求1的盐酸胺碘酮注射液，其是按照包括如下步骤的方法制备得到的：将苯甲醇用适量注射用水溶解，备用；使盐酸胺碘酮、吐温
‑
80、丙二醇混合均匀，加热，在保温和搅拌下向其中添加注射用水使物料溶解；在保温和搅拌下将苯甲醇溶液缓缓加至盐酸胺碘酮溶液中，补加注射用水至全量，调节药液pH3～3.2；持续搅拌下向药液中充入氮气并使药液自然冷却，用微孔滤膜过滤，接着在充氮气条件下将药液灌装到安瓿瓶中，熔封，即得。4.根据权利要求1的盐酸胺碘酮注射液，其是按照包括如下步骤的方法制备得到的：将苯甲醇用约10倍量65℃注射用水溶解，备用；使盐酸胺碘酮、吐温
‑
80、丙二醇混合均匀，加热至65℃，在保温和搅拌下向其中添加65℃注射用水(其量是盐酸胺碘酮量的约10倍)使物料溶解；在保温和搅拌下将苯甲醇溶液缓缓加至盐酸胺碘酮溶液中，补加65℃注射用水至全量，用1M盐酸溶液(必要时可配合1M氢氧化钠溶液)调节药液pH3～3.2；持续搅拌下向药液中充入氮气并使药液自然冷却至25～30℃，依次用0.45μm和0.22μm微孔滤膜分别过滤2次，接着在充氮气条件下将药液灌装到安瓿瓶中(3ml/瓶)，熔封，即得。5.根据权利要求1的盐酸胺碘酮注射液，其中所述盐酸胺碘酮具有181～185℃的熔点，例如其具有182～184℃的熔点。6.根据权利要求1的盐酸胺碘酮注射液，其中所述盐酸胺碘酮使用Cu
‑
Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X
‑
射线衍射图谱中，在7.03
°±
0.20
°
、11.31
°±
0.20
°
、15.07
°±
0.20
°
、16.88
°±
0.20
°
、17.62
°±
0.20
°
、18.77
°±
0.20
°
、21.73
°±
0.20
°
、21.94
°±
0.20
°
、22.63
°±
0.20
°
、23.42
°±
0.20
°
、24.78
°±
0.20
°
、27.42
°±
0.20
°
处有衍射峰；或者，所述盐酸胺碘酮使用Cu
‑
Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X
‑
射线衍射图谱中，在7.03
°±
0.10
°
、11.31
°±
0.10
°
、15.07
°±
0.10
°
、16.88
°±
0.10
°
、17.62
°±
0.10
°
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张庚伦，夏肖丽，周洪娟，满春兰，
申请(专利权)人：山东北大高科华泰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：