长效配制品制造技术

本发明专利技术涉及用于经由肌内或皮下注射施用的药物组合物，该药物组合物包含悬浮在药学上可接受的水性载体中的抗

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长效配制品


[0001]本专利技术涉及用于经由肌内或皮下注射施用的药物组合物，该药物组合物包含悬浮在药学上可接受的水性载体中的ATP合酶抑制剂化合物贝达喹啉(以商品名销售，其中贝达喹啉是其富马酸盐形式)的微米或纳米颗粒；还涉及此类药物组合物在治疗细菌感染，如结核病等中的用途。

技术介绍

[0002]贝达喹啉是一种已知的抗结核病药物，以多种组合使用。贝达喹啉可以以药学上可接受的盐的形式配制，如以富马酸贝达喹啉的形式，以商品名销售。贝达喹啉被认为起着ATP合酶抑制剂的作用，具有对分枝杆菌ATP合酶与真核线粒体ATP合酶超过20000的选择性指数。
[0003]贝达喹啉已被报道可用于治疗分枝杆菌感染，还可用于杀死休眠的、潜伏的、持久的分枝杆菌，特别是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，因此可用于治疗潜伏的TB。在包括国际专利文件WO 2004/011436和WO 2006/067048的几个出版物中已经描述了贝达喹啉的此类用途。还已知贝达喹啉具有对麻风分枝杆菌(mycobacterium leprae)的杀菌作用，例如，如“Bacterial Activities of R207910and other Antimicrobial Agents against mycobacterium leprae in Mice[R207910和其他抗菌剂对小鼠中麻风分枝杆菌的细菌活性]”,Antimicrobial agents and Chemotherapy[抗菌剂和化学疗法],2006年4月,第1558页、以及“The Diarylquinolone R207910is Bactericidal against mycobacterium leprae in mice and at Low Dose Administered Intermittently[低剂量间歇施用二芳基喹诺酮R207910对小鼠中麻风分枝杆菌具有杀菌作用]”,Antimicrobial agents and Chemotherapy[抗菌剂和化学疗法],2009年9月,第3989页中描述的。
[0004]长效配制品的目的可以是减少药物负荷(burden)。这对于可能持续几个月的治疗方案特别有用。
[0005]需要施用的剂型的次数和/或体积通常称为“药丸负荷”。出于很多原因，如摄入频率，高药丸负荷是不希望的，高药丸负荷通常具有以下不便：必须吞咽大剂型，连同需要储存或运输大量的或大体积的药丸。高药丸负荷增加了患者不服用他们的完整剂量的风险，由此不能遵守规定的剂量方案。同样地，减小了治疗的有效性，这还导致出现耐药性(例如贝达喹啉情况下的细菌耐药性)。
[0006]由此提供涉及以长时间间隔(如一周或更长、或甚至一个月或更长)施用剂型的治疗将是有吸引力的。
[0007]本领域已知多种配制品，包括长效配制品。例如，已知微米和纳米悬浮技术在抗HIV药物领域中实现了长效制剂，例如国际专利申请WO 2007/147882和WO 2012/140220中所描述的。另外，例如在EP
‑
A
‑
0499 299中已经描述了现有技术中已知的纳米颗粒。此类颗粒具有亚微米范围内的平均粒度并且由结晶的原料药的颗粒组成，这些颗粒在其表面吸附有表面改性剂。纳米颗粒也已经被用于配制难溶于水的活性成分。
[0008]抗结核病药物贝达喹啉的长效配制品还描述于国际专利申请WO 2019/012100中。
[0009]长效配制品的重要性涉及以一周或更长的时间间隔间歇地施用这些微米或纳米颗粒配制品，其产生足以抑制分枝杆菌感染的增长的血浆水平。这允许减少施用次数，由此就患者的药丸负荷和药物依从性而言是有益的。因此，贝达喹啉的微米或纳米颗粒配制品可用于长期治疗分枝杆菌感染(例如结核病(包括潜伏性结核病)和麻风病)。
[0010]以一周或更长的时间间隔间歇地施用贝达喹啉的微米或纳米颗粒配制品还导致可能足以提供对分枝杆菌感染传播的预防的血浆水平。而且在这种情况下，需要减少施用的次数，这就具有感染风险的个体的药丸负荷或药物依从性而言也是有利的。
[0011]与此类长效配制品的制造和适用性相关的挑战涉及以下事实：即必须对它们进行灭菌(这对注射剂是重要的，例如，如果旨在将它们进行静脉内、肌内或皮下施用)。有多种不同的方式对此类长效配制品进行灭菌，包括通过加热灭菌、高压灭菌和γ
‑
辐射。一些方法的实例描述于，例如美国专利/申请US 5,298,262、US 5,346,702和US 2010/255102中。对于加热灭菌和高压灭菌，重要的是能够选择可高压灭菌的(例如，不降解的)赋形剂(例如，表面改性剂或表面活性剂)。在此类灭菌后出现进一步的挑战，这些挑战与长效配制品的希望的稳定性、该配制品内活性药物成分(API)颗粒的不希望的聚集以及配制品的希望的重悬性(re
‑
suspendability)相关联(灭菌(例如高压灭菌)后)。美国专利US 5,298,262和US 5,346,702披露了使用浊点改性剂来防止灭菌期间的颗粒聚集。浊点是如下的温度，高于该温度时，表面活性剂(或表面改性剂)发生相分离并从溶液中沉淀出。悬浮液的加热灭菌或高压灭菌必须在表面活性剂/表面改性剂的浊点以下进行，因为否则，当加热高于它们浊点温度时，由于溶解度变化，它们会发生相分离并沉淀。这将使颗粒(活性药物成分的颗粒)从表面游离(free)并且颗粒将由此聚集。浊点改性剂(或增效剂)的想法是使得灭菌或高压灭菌过程的温度更高并且由此防止或限制颗粒聚集。US 5,298,262和US 5,346,702中提及的浊点改性剂包括离子型浊点改性剂和非离子型浊点改性剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇和丙二醇。作为浊点改性剂提及的聚乙二醇包括PEG300、PEG400、PEG1000和PEG2000，其中说明了PEG400是优选的，并且在实例中，特别是PEG400和PEG1000示出能使浊点(Tetronic 908的浊点)升高。其他浊点改性剂或增效剂还描述于多种其他文献中。
[0012]现在描述另外的可替代的和/或改善的长效配制品，并且本专利技术涉及此类配制品。

技术实现思路

[0013]本专利技术涉及用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的微米或纳米颗粒的悬浮液形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含：
[0014](a)微米或纳米颗粒形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，和表面改性剂；以及
[0015](b)药学上可接受的水性载体，
[0016]该药物组合物的特征在于表面改性剂包含PEG4000等，其中这种组合物在本文中可以称为“本专利技术的一种或多种组合物”。
[0017]PEG4000(或聚乙二醇4000)是已知的高分子量聚合物，其中4000是指以道尔顿计的近似平均分子量。PEG4000可从比如西格玛奥德里奇公司(Sigma...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的微米或纳米颗粒的悬浮液形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含：(a)微米或纳米颗粒形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，和表面改性剂；以及(b)药学上可接受的水性载体，该药物组合物的特征在于该表面改性剂包含PEG4000等。2.如权利要求1所述的组合物，其中该表面改性剂包含按重量计至少75％的PEG4000等，并且剩余部分为一种或多种其他合适的表面改性剂。3.如权利要求2所述的组合物，其中该一种或多种其他合适的表面改性剂选自泊洛沙姆、α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和带负电荷的磷脂的盐的组。4.如权利要求3所述的组合物，其中该其他表面改性剂代表一种表面改性剂，其为α
‑
生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中贝达喹啉呈其非盐或游离形式或呈富马酸盐的形式。6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中微米或纳米颗粒的贝达喹啉或其药学上可接受的盐的平均有效粒度低于约50μm，特别是低于约200nm。7.如权利要求1或2所述的组合物，其包含基于该组合物的总体积按重量计：(a)从10％至70％(w/v)、或从20％至60％(w/v)、或从20％至50％(w/v)、或从20％至40％(w/v)的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐；但其中w/v是基于其非盐形式计算的)；(b)从0.5％至20％(w/v)、或从2％至15％或20％(w/v)、或从5％至15％(w/v)的润湿剂(或表面改性剂，即，包含PEG4000等)；(c)从0％至10％(w/v)、或从0％至5％(w/v)、或从0％至2％(w/v)、或从0％至1％(w/v)的一种或多种缓冲剂；(d)从0％至20％(w/v)、或从2％至15％或20％(w/v)、或从5％至15％(w/v)的等渗剂；(e)从0％至2％(w/v)的防腐剂；以及(f)注射用水，适量添加至100％。8.如权利要求1至7中任一项所定义的药物组合物用于制造用于治疗病原性分枝杆菌感染的药物的用途。9.如权利要求8所述的用途，其中该药物用于结核分枝杆菌(比如耐药或潜伏/休眠形式)或麻风分枝杆菌的长期治疗。10.如权利要求8所述的用途，其中该药物通过肌内或皮下注射施用；其中该组合物以一周至两年的时间间隔间歇施用。11.如权利要求8所述的用途，其中该药物组合物以至少一个月到一年的间隔施用。12.如权利要求8所述的用途，其中该药物组合物以一周到一个月的范围内、或者一个月到三个月的范围内或者三个月到六个月的范围内、或者六个月到十二个...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：