一种长效GLP-1衍生物制造技术

本发明专利技术涉及一种GLP

【技术实现步骤摘要】
control,insulin sensitivity,andβ
‑
cell function in type 2diabetes:a parallel
‑
group study.([J].Lancet,Zander,Mette,Madsbad,et al.，2002)中，研究者的研究表明GLP
‑
1通过多种途径产生降低体重的作用，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。此外，GLP
‑
1还可作用于中枢神经系统(特别是下丘脑)抑制食欲，减少进食量，从而使人体产生饱胀感和食欲下降，减少卡路里的摄入量，进而达到减轻体重的目的。
[0008]目前，已上市的GLP
‑
1衍生物主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、艾塞那肽微球制剂、阿必鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽和索马鲁肽(又名司美鲁肽)。其中，索马鲁肽为GLP
‑
1衍生物药物中的代表。
[0009]索马鲁肽(Semaglutide)是由诺和诺德公司研发的长效GLP
‑
1衍生物，该药物只需要进行每周一次的皮下注射给药，目前已在多国获批上市。而且，诺和诺德通过制剂技术，开发了索马鲁肽的口服制剂。从结构上看，索马鲁肽是将GLP
‑
1(7
‑
37)链上第26位Lys接上AEEA、谷氨酸和十八烷脂肪二酸侧链，并将其中第8位氨基酸采用非天然氨基酸氨基异丁酸(Aib)取代原Ala所得。与利拉鲁肽相比，索马鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但是索马鲁肽经过短链的AEEA修饰，亲水性大大增强。AEEA修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP
‑
4酶水解位点，还能降低肾排泄，延长生物半衰期，达到长循环的效果。索马鲁肽在多个临床试验研究已经证明联合不同的口服降糖药可以有效控制血糖，并能够使患者减轻体重、减少收缩压及改善胰岛β细胞功能。
[0010]因此，本专利技术的目的是提供一种具有优异的减重和降糖能力的GPL
‑
1衍生物及其制剂。

技术实现思路

[0011]为了解决上述技术问题或者至少部分地解决上述技术问题，本专利技术提供了一种GLP
‑
1(7
‑
37)多肽类似物及其长效衍生物。本专利技术提供的长效GPL
‑
1(7
‑
37)衍生物具有优异的减重和降糖能力，其减重效果甚至可以达到索马鲁肽的近两倍，降糖效果也明显优于索马鲁肽。
[0012]第一方面，本专利技术提供了一种GLP
‑
1(7
‑
37)类似物，所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物由下式所示的氨基酸序列的多肽组成：
[0013]HX8EGTFTSDVSSYLE
E
QAAX
26
EFIAWLVX
34
X
35
X
36
G；
[0014]其中，X8选自V、I、T、L、G或S，X
26
为R或K，X
34
为R或K，X
35
为G或R，X
36
为G或R，其中X
26
和X
34
中仅有一个为K；
[0015]第二方面，本专利技术提供一种长效GLP
‑
1(7
‑
37)衍生物，所述衍生物包含分别与所述GLP
‑
1(3
‑
37)类似物K残基连接的脂肪酸侧链，优选通过K残基上的ε氨基与侧链连接。
[0016]当所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物为Ile8Glu
22
Arg
26
Lys
34
‑
GLP
‑
1(7
‑
37)时，所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。
[0017]HIEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVKGRG(SEQ ID NO.1)。
[0018]当所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物为Thr8Glu
22
Arg
26
Lys
34
‑
GLP
‑
1(7
‑
37)时，所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。
[0019]HTEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVKGRG(SEQ ID NO.2)。
[0020]当所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物为Ile8Glu
22
Arg
26
Lys
34
Arg
35
Gly
36
‑
GLP
‑
1(7
‑
37)时，所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示。
[0021]HIEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVKRGG(SEQ ID NO.3)。
[0022]当所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物为Thr8Glu
22
Arg
26
Lys
34
Arg
35
Gly
36
‑
GLP
‑
1(7
‑
37)时，所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示。
[0023]HTEGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVKRGG(SEQ ID NO.4)。
[0024]作为本专利技术的一种优选技术方案，本专利技术所述长效GLP
‑
1(7
‑
37)衍生物中使用的脂肪酸侧链结构为HOOC(CH2)
n
CO
‑
，其中n为选自10
‑
24的整数，更优选为16
‑
20的整数。具体地，所述脂肪酸侧链可以选自HOOC(CH2)
14
CO
‑
、HOOC(CH2)
15
CO
‑
、HOOC(CH2)
16
CO
‑
、HOOC(CH2)
17
CO
‑
、HOOC(CH2)
18
CO
‑
、H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种长效GLP
‑
1衍生物或其在药学上可接受的盐，其特征在于，所述长效GLP
‑
1衍生物中的GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的氨基酸序列为：HX8EGTFTSDVSSYLEEQAAREFIAWLVKGRG；其中，X8选自I或T；所述衍生物通过所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物上的氨基酸K残基上的ε氨基经接头与脂肪酸侧链连接；所述脂肪酸侧链选自HOOC(CH2)
14
CO
‑
、HOOC(CH2)
15
CO
‑
、HOOC(CH2)
16
CO
‑
、HOOC(CH2)
17
CO
‑
、HOOC(CH2)
18
CO
‑
、HOOC(CH2)
19
CO
‑
、HOOC(CH2)
20
CO
‑
、HOOC(CH2)
21
CO
‑
或HOOC(CH2)
22
CO
‑
；所述接头为：其中，s和n均为1。2.根据权利要求1所述的长效GLP
‑
1衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述脂肪酸侧链选自HOOC(CH2)
16
CO
‑
。3.根据权利要求4所述的长效GLP
‑
1衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述长效GLP
‑
1衍生物为：N
‑
ε
34
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：曹海燕，林兆生，朱志伟，王建宇，辛瑞，曹丙洲，
申请(专利权)人：吉林惠升生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：