用于脑递送的合成类脂质材料制造技术

公开了(i)式I的化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的类脂质纳米颗粒，以及它们作为穿越血脑屏障的药物递送媒介物的用途。脑屏障的药物递送媒介物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于脑递送的合成类脂质材料
[0001]相关申请本申请要求2020年5月4日提交的美国临时申请号63/019,530的优先权；该申请的内容通过引用以其整体结合至本文。
[0002]政府资助本专利技术是在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号TR002636和EB027170的政府资助下完成的。政府对该专利技术拥有某些权利。

技术介绍

[0003]诸如神经退行性病症、脑肿瘤、脑感染和中风等中枢神经系统(CNS)疾病的治疗受到血脑屏障(BBB)的严重制约，因为所述血脑屏障阻碍大多数小分子药物和大分子(例如肽、基因药物和蛋白药物)转移到大脑内。到目前为止，已经做出了广泛的努力来提高大脑递送效率，包括直接CNS施用、破坏BBB和载剂媒介物介导的递送。然而，向CNS直接施用是侵入性的，这可能会引起感染和组织损伤，而且还受到扩散距离和药物在数小时内迅速流出CNS的限制。使用诸如渗透性破坏、生化破坏和超声介导的破坏等技术破坏BBB，可以有效地将药物引入大脑，然而，这些短暂的BBB开放也允许血浆蛋白渗入大脑，导致神经毒性、血管病理和大脑的慢性神经病变。因此，仍然期望安全和有效地将BBB不可渗透的货物(特别是用于基因和核酸疗法的货物)递送至CNS内的方法。
[0004]载剂媒介物介导的大脑药物递送被认为是有前景和多功能的大脑递送系统。几十年来，已经开发了各种载剂媒介物，比如病毒载体、外泌体、分子特洛伊木马和各种纳米颗粒制剂，以增强大脑递送。病毒载体对于向大脑递送基因是有效的，但有局限性，比如生产成本和安全问题。外泌体由于其非免疫原性，已被用于向大脑递送小分子、蛋白质和核酸；然而，在分离方法、货物装载程序、体内毒性和药代动力学方面仍然存在许多挑战。分子特洛伊木马法依靠受体特异性单克隆抗体或者肽将基因融合的货物运送到脑中，在穿越BBB递送生物制品方面有前景。然而，生产过程需要专门为每种不同的生物货物量身定做，而且稳定性、安全性和免疫原性是临床开发的挑战。用诸如脂质体、阳离子聚合物、无机纳米颗粒和纳米胶囊等各种纳米颗粒穿越BBB已显示出将各种货物递送至CNS内的前景，但总是需要复杂的修饰以确保生产的颗粒是可渗透BBB的。
[0005]神经递质是使得能够进行神经传递的内源性化学物质。值得注意的是，已证明一些神经递质穿越BBB。例如，已显示二甲基色胺和其他色胺衍生物通过穿越内皮细胞质膜的主动运输来穿越BBB。

技术实现思路

[0006]本文公开了用于使用神经递质衍生的合成脂质将货物递送至脑内的简单且有效的方法。该方法非常稳健，且可被用于成功递送不同类别的货物(小分子、核酸和蛋白质等)，所有都使用相同的简单纳米颗粒设计。
[0007]在一个方面，公开了下式的化合物：
Y
‑
W
‑
R
脂质
ꢀꢀ
(I)，或其药学上可接受的盐，其中Y为衍生自神经递质的部分；W为
‑
NR
20
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；R
脂质
独立地为取代或未取代的C1‑
20
烷基、取代或未取代的C1‑
20
烯基、取代或未取代的C1‑
20
炔基、取代或未取代的C1‑
20
杂烷基、取代或未取代的C1‑
20
杂烯基或者取代或未取代的C1‑
20
杂炔基；和R
20
为R
脂质
、H、C1‑6烷基、C1‑6烯基或C1‑6炔基。
[0008]在某些方面，公开了包含本文公开的化合物的类脂质纳米颗粒。
[0009]在某些方面，公开了包含本文公开的类脂质纳米颗粒的药物组合物；和药学上可接受的载剂或赋形剂。
附图说明
[0010]图1A是配制用于向大脑递送货物的掺杂NT
‑
类脂质的LNP的示意图。
[0011]图1B是用于类脂质合成的神经递质的合成路线、脂质命名法和化学结构示意图。
[0012]图1C是一次性静脉注射1mg kg
‑1DiR标记的NT
‑
LNP后1小时解剖大脑的代表性体外荧光图像。以10％的重量比将DiR掺杂至NT
‑
LNP中。小鼠在解剖前用生理盐水灌注。
[0013]图2A是PBA
‑
Q76
‑
O16B、NT1
‑
O12B的化学结构，以及掺杂NT1
‑
类脂质AmB制剂的示意图。
[0014]图2B是在NT1
‑
O12B中掺杂不同量的PBA
‑
Q76O16B(使用重量比)的AmB制剂的照片。纯净的NT1
‑
O12B/AmB包封物呈现为不透明的悬浮液，而随着PBA
‑
Q76
‑
O16B类脂质的掺杂比例增加，包封物的外观从半透明的溶液变为均匀的透明黄色溶液。
[0015]图2C是描绘由DLS测量确定的不同NT
‑
LNP/AmB制剂的流体动力学直径和多分散性指数的图。
[0016]图2D是一次性静脉注射1mg kg
‑1负载DiR的NT1
‑
O12B/PBA
‑
Q76
‑
O16B LNP后1小时，解剖的小鼠大脑的代表性荧光图像。
[0017]图2E是描绘静脉注射各种NT1
‑
O12B/PBA
‑
Q76
‑
O16B LNP LNP制剂中的5mg/kg AmB后24小时，用HPLC测量的脑组织中AmB浓度的图(每组n＝4)。小鼠在解剖前用生理盐水灌注。单因素方差分析，Sidak事后多重分析，*p<0.05，**p<0.001或***p<0.0001。图形数据以各点叠加的箱线图表示，其中误差条代表最大和最小值，而箱型线代表中位数。
[0018]图3A显示306
‑
O12B
‑
3、NT1
‑
O14B的化学结构，以及用于脑递送的掺杂NT
‑
类脂质Tau
‑
ASO制剂的示意图。
[0019]图3B是描绘用或不用ASO/NT
‑
LNP复合物处理的HEK
‑
GFP细胞的GFP沉默效率的图。单独的NT1
‑
O14B LNP不显示沉默的功效，而在306
‑
O12B
‑
3LNP中掺杂NT1
‑
类脂质则导致成功的体外基因沉默。与同组其他所有样品相比*p<0.01。
[0020]图3C是描绘用掺杂不同比例的306
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物：Y
‑
W
‑
R
脂质
ꢀꢀꢀꢀ
(I)，或其药学上可接受的盐，其中：Y为衍生自神经递质的部分；W为
‑
NR
20
‑
、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
；R
脂质
独立地为取代或未取代的C1‑
20
烷基、取代或未取代的C1‑
20
烯基、取代或未取代的C1‑
20
炔基、取代或未取代的C1‑
20
杂烷基、取代或未取代的C1‑
20
杂烯基，或者取代或未取代的C1‑
20
杂炔基；和R
20
为R
脂质
、H、C1‑6烷基、C1‑6烯基或C1‑6炔基。2.权利要求1所述的化合物，其中Y选自：3.权利要求2所述的化合物，其中Y为4.权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中W为
‑
NR
20
‑
或
‑
S
‑
。5.权利要求4所述的化合物，其中W为
‑
NR
20
‑
。6.权利要求4所述的化合物，其中W为
‑
S
‑
。7.权利要求1所述的化合物，其中W为
‑
NR
20
‑
，而R
20
为R
脂质
。8.权利要求1所述的化合物，其中Y为
W为
‑
NR
20
‑
，和R
20
为R
脂质
。9.权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，其中R
脂质
具有以下结构：其中：R1和R2的每个实例独立地为
‑
H、
‑
OH、
‑
NHR
30
或
‑
SH；R3和R4两者均为
‑
H；或者R3和R4一起形成氧代(＝O)基团；Z为
‑
CH2
‑
、
‑
O
‑
、
‑
NR
30
‑
或
‑
S
‑
；X和Y独立地为
‑
CH2‑
、
‑
NR
30
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
Se
‑
；m为选自1
‑
3的整数；n为选自1
‑
14的整数；p为0或1；q为选自1
‑
10的整数；t为0或1；和R
30
为
‑
H、C1‑6烷基、C1‑6烯基或C1‑6炔基。10.权利要求9所述的化合物，其中R1和R2的每个实例独立地为
‑
H和
‑
OH。11.权利要求10所述的化合物，其中R1和R2为
‑
H。12.权利要求10所述的化合物，其中R1为
‑
H；而R2为
‑
OH。13.权利要求9
‑
12中任一项所述的化合物，其中R3和R4为
‑
H。14.权利要求9
‑
12中任一项所述的化合物，其中R3和R4一起形成氧代(＝O)基团。15.权利要求9
‑
14中任一项所述的化合物，其中Z为
‑
CH2‑
、
‑
O
‑
或
‑
NR
30
‑
。16.权利要求15所述的化合物，其中Z为
‑
CH2‑
。17.权利要求15所述的化合物，其中Z为
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：许巧兵，
申请(专利权)人：塔夫茨大学信托人，
类型：发明
国别省市：