用于乳糜泻的吡啶酮衍生物的全身制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种全身制剂，特别是口服制剂，其用于预防和/或治疗乳糜泻，即用于乳糜泻的预防和/或治疗用途。的预防和/或治疗用途。的预防和/或治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于乳糜泻的吡啶酮衍生物的全身制剂
[0001]本专利技术涉及用于预防和/或治疗乳糜泻(即用于在乳糜泻的预防和/或治疗中使用)的全身制剂，特别是口服制剂。
[0002]专利技术背景
[0003]乳糜泻(一种谷蛋白不耐受症)是一种高患病率的适应症。乳糜泻的特征是小肠粘膜的慢性炎症。在相关患者中，小肠上皮在摄入含谷蛋白的食物后遭到连续破坏，导致营养物吸收减少，这再次对相关患者产生重大影响并且例如与诸如体重减轻、贫血、腹泻、恶心、食欲不振和疲劳等症状相关。由于这些发现，非常需要开发用于治疗乳糜泻以及与组织转谷氨酰胺酶相关的其它疾病的药物产品。组织转谷氨酰胺酶是乳糜泻发病机制中的核心要素。该内源性酶催化小肠粘膜中谷蛋白/麦醇溶蛋白的脱酰胺化，并从而大大增加炎症反应。因此，组织转谷氨酰胺酶的抑制剂适合用作乳糜泻的活性剂。尽管有一些可用的化合物可能适用于治疗乳糜泻，但一些缺点与这些化合物相关，特别是选择性。此外，在生理条件下，特别是在全身疗法的情况下，建立药物的适当生物利用度仍然是药学领域的一个重大问题。此外，在乳糜泻的情况下，必须实现在十二指肠中的局部利用度以及在十二指肠的组织中的高药物水平。
[0004]本专利技术的目的是提供一种特别适用于预防和/或治疗乳糜泻的药物制剂，其表现出局部利用度、生物利用度和体内抑制作用。
[0005]独立权利要求的教导解决了本专利技术的目的。根据从属权利要求、说明书、附图和本申请的实施例，本专利技术的其它有利特征、方面和细节是显而易见的。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的由用于乳糜泻的预防和/或治疗用途的制剂、优选全身制剂解决，所述制剂含有式(I)的(S,E)
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乙基丁基氨基)
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氧代乙基)
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氧代
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1,2
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二氢
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吡啶
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基氨基)
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甲基
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1H
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咪唑
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯：
[0007][0008]或式(I)的对映异构体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐。
[0009]出乎意料地发现，根据式(I)的化合物在口服施用的情况下表现出在十二指肠中的局部利用度和在十二指肠组织中的全身利用度(生物利用度)。
[0010]药代动力学研究证实，在各种物种中口服施用后的生物利用度通过应用所述全身制剂(实施例3和4)在人体中大大增加。
[0011]专利技术描述
[0012]术语“全身制剂”表示这样的药物组合物：其适合施用使得药物或活性剂在整个生物体中全身可用，例如，用于循环系统的药物形式，从而影响整个身体。施用可以通过肠内施用(药物通过胃肠道吸收)或胃肠外施用(例如肺、鼻、注射或输注)进行。优选地，术语“全身制剂”不包括用于静脉内应用的制剂。循环系统也被称作心血管系统或血管系统，是允许血液循环并向身体中的细胞和从身体中的细胞运输营养物(诸如氨基酸和电解质)、氧、二氧化碳、激素和血细胞以提供营养并帮助对抗疾病、稳定温度和pH、以及维持体内稳态的器官系统。
[0013]循环系统包括循环淋巴的淋巴系统。例如，淋巴的通过时间比血液的通过时间长得多。因此，术语“全身制剂”表示一种制剂，其中药物分布在整个生物体中，例如通过遍布全身的血液或淋巴系统，例如，在静脉内或肌肉内注射或服用片剂以后，即在肠内施用以后，特别是在口服或胃肠外施用以后。
[0014]如本文所公开的全身制剂优选为片剂、包衣片剂、胶囊剂、粉末剂或颗粒剂的形式。
[0015]与此相反，“局部制剂”是应用于其应该起作用的身体表面或内部的特定位置的制剂。局部是指“放置”、“局部”、“在特定部位”、“外部”或“被限制到身体的特定部位”。因此，可以降低在生物体其它区域中可能的不希望的副作用的风险。最常见的局部施用是指通过包括乳膏剂、泡沫、凝胶、洗剂和软膏剂在内的多种类别应用于身体表面(诸如皮肤或粘膜)来治疗疾病。许多局部药物是表皮的，这意味着它们直接应用于皮肤。局部药物也可以是吸入的，诸如哮喘药物，或应用于皮肤以外的组织表面，诸如应用于结膜的滴眼剂，或滴入耳朵的滴耳剂，应用于牙齿表面的药物，或借助于泵诸如渗透泵来应用药物。
[0016]局部制剂包括耳、含服、支气管内、表皮、吸入、关节内、进入臀大肌、心内、皮内、腰椎内、淋巴管内、乳房内、鼻内、神经元内、眼内、眶内、骨内、心包内、肺内、鞘内、气管内、尿道内、子宫内、心室内、膀胱内、玻璃体内、结膜、皮肤(cutan)、鼻、神经周、眼球后、结膜下、阴道和睫状体(ciliary)制剂。
[0017]本文中使用的术语“胃肠外制剂”表示通常通过注射或输注施用的制剂，包括但不限于硬膜外、动脉内、静脉内、血管内(intravasal)、血管内(intravascular)、肌肉内、腹膜内、胸膜内、皮下、表皮下和透皮注射和输注。优选地，胃肠外制剂选自包含以下成员或由以下成员组成的集合：硬膜外、血管内(intravasal)、血管内(intravascular)、肌肉内、腹膜内、胸膜内、皮下、表皮下和透皮注射和输注。优选地，动脉内和静脉内制剂被排除在胃肠外制剂之外。
[0018]本文中使用的“肠内制剂”表示通常是通过口吸收的药物的制剂(口服(per os、orally、perorally))：片剂、糖衣丸、胶囊剂、汁液(juice)、滴剂等。这些药物在胃肠道被吸收到血液中，并然后通过门静脉系统进入肝脏中，并然后通过肝静脉进入血流中。本文中使用的该术语表示这样的制剂：其通常施用方式包括但不限于肠内、胃内、舌下、经口(口服)和直肠。优选地，肠内制剂由特定制剂组成，所述特定制剂选自包含以下成员或由以下成员组成的集合：肠内、胃内、舌下、经口(口服)和直肠。
[0019]本文中使用的“口服制剂”表示通过口吸收的药物的制剂(口服(per os、orally、perorally))：片剂、糖衣丸、胶囊剂、汁液、滴剂等。这些药物在胃肠道被吸收到血液中，并然后通过门静脉系统进入肝脏中，并然后通过肝静脉进入血流中。本文中使用的该术语表
示口服施用的制剂。
[0020]所述全身制剂可以是液体或固体形式，包括溶液、口服滴剂、混悬剂、乳剂、粉剂、颗粒诸如泡腾颗粒、片剂诸如未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶性片剂、咀嚼片剂、口服冻干粉剂、锭剂、软锭剂、压缩锭剂、舌下片剂、含服片剂、颗粒、泡腾颗粒和胶囊剂、粉剂、颗粒、微颗粒和丸剂。具体地，所述全身制剂可以是液体制剂，包括口服溶液、混悬剂、乳剂、用于口服溶液和混悬剂的粉末和颗粒、口服滴剂、用于口服滴剂的粉末、糖浆剂以及用于糖浆剂的粉末和颗粒，或固体形式，包括未包衣片剂、包衣片剂、泡腾片剂、可溶性片剂、咀嚼片剂、口服冻干粉剂、锭剂、软锭剂、压缩锭剂、舌下片剂、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于乳糜泻的预防和/或治疗用途的全身制剂，其含有式(I)的(S,E)
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乙基丁基氨基)
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氧代乙基)
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氧代
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1,2
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二氢
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吡啶
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基氨基)
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甲基
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1H
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咪唑
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯：或其对映异构体、溶剂化物、水合物或药学上可接受的盐，其中所述全身制剂包含至少一种酸化剂。2.根据权利要求1所述的用于所述用途的全身制剂，其中所述全身制剂是口服制剂，特别是口服固体制剂。3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的全身制剂，其中所述全身制剂进一步包含至少一种粘合剂和/或至少一种聚合物沉淀抑制剂。4.根据权利要求3所述的用于所述用途的全身制剂，其中所述酸化剂选自由以下成员组成的集合：抗坏血酸，有机二羧酸，诸如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、己二酸、谷氨酸，和有机三羧酸，柠檬酸和柠檬酸氢钠。5.根据权利要求3所述的用于所述用途的全身制剂，其中所述粘合剂选自由以下成员组成的集合：糖，蔗糖，多糖，黄原胶，瓜尔胶，角叉菜胶，源自小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉，源自小麦、玉米、大米和马铃薯的预凝(改性)淀粉，淀粉羟乙酸钠，天然树胶，阿拉伯胶，明胶，黄蓍胶，海藻的衍生物，海藻酸，海藻酸钠，海藻酸钙铵，纤维素，纤维素衍生物，羟丙基纤维素，L
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羟丙基纤维素，低取代的羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚维酮K25。6.根据权利要求3所述的用于所述用途的全身制剂，其中所述酸化剂是己二酸，且聚合物沉淀抑制剂是聚乙烯醇、聚乙烯基己内酰胺
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聚乙酸乙烯酯
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聚乙二醇接枝共聚物、L
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羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、或L
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羟丙基纤维素和羟丙基纤维素的组合。7.根据权利要求1
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6中的任一项所述的用于所述用途的全身制剂，其中所述(S,E)
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乙基丁基氨基)
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氧代乙基)
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氧代
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吡啶
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基氨基)
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咪唑
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯呈颗粒的形式，所述颗粒具有由d(0.95)≤25μm限定的粒度分布。8.根据权利要求1
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7中的任一项所述的用于所述用途的全身制剂，其中所述全身制剂包含0.1重量％至80重量％的(S,E)
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乙基丁基氨基)
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氧代乙基)
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氧代
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二氢
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吡啶
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基氨基)
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甲基
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1H
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咪唑
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甲酰氨基)
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氧代庚
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烯酸甲酯、1重量％至75重量％的酸化剂、0.1重量％至40重量％的聚合物沉淀抑制剂、0重量％至30重量％的粘合剂、0.1重量％至35重量％的崩解剂和0.1重量％至10重量％的润滑剂/助流剂。9.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：福尔克博士药物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：