经取代的苯甲酰胺作为TREX1的调节剂制造技术

提供了式(I)的化合物：(I)和其药学上可接受的盐以及其组合物，所述化合物和所述药学上可接受的盐以及所述组合物可用于治疗与TREX1相关的各种病状。相关的各种病状。相关的各种病状。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】经取代的苯甲酰胺作为TREX1的调节剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2020年5月27日提交的美国临时申请第63/030,590号的优先权的权益，所述美国临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]与非自身的先天免疫系统识别有关的癌症需要潜在免疫疗法，并且需要潜在免疫疗法以用于检测和防止潜在的危险。癌细胞在抗原上不同于其正常对应物并且类似于病毒感染发出危险信号来警示免疫系统。这些包含损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)的信号进一步激活先天免疫系统，从而保护宿主免受各种威胁(《细胞与感染微生物学前言(Front.Cell Infect.Microbiol.)》2012,2,168)。
[0004]异位表达的单链DNA(ssDNA)和双链DNA(dsDNA)是已知的PAMP和/或DAMP，其由环状GMP
‑
AMP合酶(cGAS)(一种核酸传感器)识别(《自然(Nature)》2011,478,515
‑
518)。在感测到胞质DNA后，cGAS催化环状二核苷酸2',3'
‑
cGAMP(一种干扰素基因的ER跨膜衔接蛋白刺激因子(STING)的强效第二信使和激活剂)的产生(《细胞报告(Cell Rep.)》2013,3,1355
‑
1361)。STING激活通过TBK1触发IRF3的磷酸化，这进而导致I型干扰素的产生和干扰素刺激基因(ISG)的激活；这是激活先天免疫和启动适应性免疫的先决条件。因此I型干扰素的产生构成了先天免疫与适应性免疫之间的关键桥梁(《科学(Science)》2013,341,903
‑
906)。
[0005]过量I型IFN可能对宿主有害并且诱导自身免疫性，因此，存在抑制I型IFN介导的免疫激活的负反馈机制。3'修复核酸外切酶I(TREX1)是负责去除异位表达的ssDNA和dsDNA的3'
‑
5'DNA核酸外切酶，并且因此是cGAS/STING途径的关键阻遏物(《美国国家科学院院刊(PNAS)》2015,112,5117
‑
5122)。
[0006]I型干扰素和下游促炎性细胞因子应答对于免疫应答的发展和其有效性至关重要。I型干扰素通过引发如CD40、CD80和CD86等共刺激性分子的上调来增强树突状细胞和巨噬细胞吸收、处理抗原、向T细胞呈递和交叉呈递抗原的能力，以及所述树突状细胞和巨噬细胞刺激T细胞的效力(《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》2011,208,2005
‑
2016)。I型干扰素还结合其自身的受体并且激活干扰素应答基因，所述干扰素应答基因有助于激活参与适应性免疫的细胞(《欧洲分子生物学组织报告(EMBO Rep.)》2015,16,202
‑
212)。
[0007]从治疗的角度来看，I型干扰素和可以诱导I型干扰素产生的化合物具有用于治疗人类癌症的潜力(《自然免疫学评论(Nat.Rev Immunol.)》2015,15,405
‑
414)。干扰素可以直接抑制人类肿瘤细胞增殖。另外，I型干扰素可以通过触发来自先天性和适应性免疫系统两者的细胞的激活来增强抗肿瘤免疫性。重要地，PD
‑
1阻断的抗肿瘤活性需要预先存在的肿瘤内T细胞。通过将冷肿瘤转变为热肿瘤并由此引发自发的抗肿瘤免疫，I型IFN诱导疗法有可能扩大对抗PD
‑
1疗法有应答的患者群以及增强抗PD1疗法的有效性。
[0008]人类和小鼠遗传研究表明TREX1抑制可能适合于全身递送途径并且因此TREX1抑制性化合物可以在抗肿瘤治疗领域中发挥重要作用。TREX1是癌细胞对放射治疗作出应答
的免疫原性有限的关键决定因素[《细胞生物学趋势(Trends in Cell Biol.)》,2017,27(8),543
‑
4；《自然通讯(Nature Commun.)》,2017,8,15618]。TREX1由遗传毒性应激诱导并且参与保护胶质瘤和黑色素瘤细胞以免受抗癌药物的影响[《生物化学与生物物理学学报(Biochim.Biophys.Acta)》,2013,1833,1832
‑
43]。STACT
‑
TREX1疗法在多种鼠癌症模型中表现出稳健的抗肿瘤功效[Glickman等人,Poster P235,第33届癌症免疫治疗学会年会(33
rd Annual Meeting of Society for Immunotherapy of Cancer),华盛顿特区(Washington DC),2018年11月7
‑
11日]。(TREX1)表达与宫颈癌细胞体外生长和体内疾病进展相关[《科学报告(Scientific Reports)》1019,9,351]。除肿瘤学外，也存在支持IFN途径激动剂可用于抗病毒疗法，例如STING激动剂通过刺激IFN途径和上调ISG的表达诱导对乙型肝炎病毒的先天性抗病毒免疫应答[《抗微生物剂化学疗法(Antimicrob.Agents Chemother.)》2015,59:1273
–
1281]，并且TREX1抑制对HIV 1型的先天免疫反应[《自然免疫学(Nature Immunology)》,2010,11(11),1005]。

技术实现思路

[0009]本文提供了具有式I的化合物：
[0010][0011]和其药学上可接受的盐以及其组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、m、n和p如本文所描述。所公开的式I的化合物、其药学上可接受的盐和其组合物调节TREX1，并且可用于多种治疗性应用，例如，治疗癌症。因此，包含其用于治疗对抑制TREX1有应答的疾病的用途。
[0012]除了式I的化合物的用途之外，还提供了尤其是用于治疗对抑制TREX1有应答的疾病的具有式VI的化合物和组合物：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐，其中R
1a
、R
2a
、R
3a
、R
4a
、R
5a
、R
6a
、m1、n1和p1如本文所描述。
具体实施方式
[0015]1.化合物综述
[0016]在第一实施例中，本文提供了式I化合物：
[0017][0018]或其药学上可接受的盐，其中
[0019]R1为卤基、羟基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤代(C1‑
C4)烷氧基；
[0020]R2为氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、
‑
(C1‑
C4)烷基OR
a
、
‑
C(O)R
b
、
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有式I：或其药学上可接受的盐，其中R1为卤基、羟基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤代(C1‑
C4)烷氧基；R2为氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、
‑
(C1‑
C4)烷基OR
a
、
‑
C(O)R
b
、
‑
C(O)OR
b
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、5至7元杂芳基或4至7元杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选地被选自R6的1至3个基团取代；R3为卤基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、卤代(C1‑
C4)烷氧基、
‑
NR
b
R
c
或CN；R4为卤基、羟基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、卤代(C1‑
C4)烷氧基、CN、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
b
、
‑
C(O)OR
b
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
SR
b
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
S(O)2R
b
、
‑
S(O)R
b
、
‑
NR
b
C(O)R
c
、
‑
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(S)OR
c
和
‑
NR
b
C(O)N
c
R
d
；环A为含氮5至7元杂芳基；R5为卤基、羟基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、卤代(C1‑
C4)烷氧基、氧基、
‑
(C1‑
C4)烷基OR
d
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(O)R
d
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(O)OR
e
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(O)NR
d
R
e
、
‑
C(O)R
d
、
‑
C(O)OR
d
、
‑
C(O)NR
d
R
e
、
‑
C(O)NR
d
SO2(C1‑
C4)烷基、CN、
‑
NR
d
R
e
、
‑
C(O)NR
d
SO3H、
‑
NR
d
C(O)R
e
、
‑
NR
d
C(O)OR
e
、
‑
NR
d
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e
、
‑
NR
d
C(O)N
e
R
f
、
‑
NR
d
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e
Rf
c
、
‑
NR
d
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e
R
f
、
‑
C(S)R
d
、
‑
S(O)2R
d
、
‑
S(O)R
d
、
‑
C(S)OR
d
、
‑
C(S)NR
d
R
e
、
‑
NR
d
C(S)R
e
、
‑
SR
d
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(O)NR
d
R
e
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(O)NR
d
SO2(C1‑
C4)烷基、
‑
(C1‑
C4)烷基NR
d
R
e
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(O)NR
d
SO3H、
‑
(C1‑
C4)烷基NR
d
C(O)R
e
、
‑
(C1‑
C4)烷基NR
d
C(O)OR
e
、
‑
(C1‑
C4)烷基NR
d
C(S)OR
e
、
‑
(C1‑
C4)烷基NR
d
C(O)N
e
R
f
、
‑
(C1‑
C4)烷基NR
d
C(S)NR
e
R
f
、
‑
(C1‑
C4)烷基NR
d
S(O)2NR
e
R
f
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(S)R
d
、
‑
(C1‑
C4)烷基S(O)2R
d
、
‑
(C1‑
C4)烷基S(O)R
d
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(S)OR
d
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(S)NR
d
R
e
、
‑
(C1‑
C4)烷基NRd
b
C(S)R
e
、
‑
(C1‑
C4)烷基SR
d
、5至7元杂芳基或4至7元杂环基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选地被选自R7的1至3个基团取代；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
和R
f
各自独立地为氢、(C1‑
C4)烷基或卤代(C1‑
C4)烷基；R6和R7各自独立地为卤基、羟基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、卤代(C1‑
C4)烷氧基、CN或氧基；m和n各自独立地为0、1、2或3；并且p为0或1。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、
‑
(C1‑
C4)烷基OR
a
、5至7元杂芳基或4至7元杂环
基，其中所述杂芳基和杂环基各自任选地被选自R6的1至3个基团取代；R3为卤基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基或CN；并且m和n各自独立地为0、1或2。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤代(C1‑
C4)烷氧基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为卤基或卤代(C1‑
C4)烷基。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氟、氯、甲基、甲氧基或CF3。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氟、氯或CF3。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式II：或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢或(C1‑
C4)烷基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式III：或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为卤基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或卤代(C1‑
C4)烷氧基或CN。11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氯、甲基或甲氧基。12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为卤基。13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氯。14.根据权利要求1和3至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0、1或2。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中m为0或1。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式IV：或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或吡唑基。18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为吡啶基。19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式V：或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中R5位于相对于环A的连接点的对位。21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为卤基、氧基、(C1‑
C4)烷基、卤代(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)OR
b
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(C1‑
C4)烷基OR
b
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(O)R
b
、
‑
(C1‑
C4)烷基C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)NR
b
SO2(C1‑
C4)烷基、5至6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被选自R7的1至3个基团取代。22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氧基、CF3、CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、CH2COOH、NH2、CONH2、CH2CONH2、CONHCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CONHSO2CH3、四唑基、吡唑基、三唑基或吡唑基，其中所述吡唑基任选地被羟基取代。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0、1或2。24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为2。25.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。26.一种治疗受试者的对抑制TREX1有应答的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根
据权利要求25所述的组合物。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述疾病是癌症。28.一种治疗受试者的对抑制TREX1有应答的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式VI的化合物：或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：星座制药公司，
类型：发明
国别省市：