GPR40激动剂制造技术

本公开至少部分地涉及可用于治疗涉及肠

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GPR40激动剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2020年2月28日提交的美国临时申请第62/983,438号、2020年9月9日提交的美国临时申请第63/076,113号、2020年11月23日提交的美国临时申请第63/117,074号以及2021年2月10日提交的美国临时申请第63/147,982号的权益，所述美国临时申请中的每一者通过引用以它的整体并入本文。

技术实现思路

[0002]在某些实施方案中，本文公开了可用于治疗涉及肠
‑
脑轴的病况或病症的游离脂肪酸受体1(GPR40)激动剂。在一些实施方案中，GPR40激动剂是肠限制性的，或选择性调节位于肠中的GPR40。在一些实施方案中，病况选自：中枢神经系统(CNS)病症，包括心境障碍、焦虑、抑郁、情感障碍、精神分裂症、不适、认知障碍、成瘾、自闭症、癫痫、神经退行性病症、阿尔茨海默氏病以及帕金森氏病、路易体痴呆、发作性丛集性头痛、偏头痛、疼痛；代谢病况，包括糖尿病和它的并发症，诸如慢性肾病/糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病以及心血管疾病、代谢综合征、肥胖、血脂异常和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；进食障碍和营养失调，包括食欲过盛、恶病质、神经性厌食症、短肠综合征、肠衰竭、肠功能不全和其他进食障碍；炎症性病症和自身免疫疾病，诸如炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牛皮癣和乳糜泻；坏死性小肠结肠炎；由毒性伤害诸如辐射或化学疗法所致的胃肠损伤；胃肠屏障功能障碍疾病/病症，包括环境性肠道功能障碍、自发性细菌性腹膜炎；功能性胃肠病症，诸如肠易激综合征、功能性消化不良、功能性腹部气胀/鼓胀、功能性腹泻、功能性便秘和阿片样物质诱发的便秘；胃轻瘫；恶心和呕吐；与微生物组生态失调相关的病症以及涉及肠
‑
脑轴的其他病况。
[0003]在某些实施方案中，本文公开了一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：Z是
–
P(＝O)(H)OR6、
–
P(＝O)(R5)OR6、
–
P(＝O)(OR6)2、
–
S(＝O)(OR6)、
–
SO2OR6、
–
C(＝O)NHSO2R5、
–
C(＝O)NHSO2N(R6)2、
–
N(R6)SO2N(R6)2、
–
N(R6)C(＝O)NHSO2(R5)、
–
N(R6)C(＝O)NHSO2N(R6)2、
–
N(R6)C(＝NH)NH2、
–
C(＝O)NHNHC(＝O)N(R6)2或
‑
B(OR6)2；R5是C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、苯基或
–
(C1‑
C6烷基)
–
苯基；其中每个烷基、环烷基和苯基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；每个R6独立地是氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、苯基或
–
(C1‑
C6烷基)
–
苯基；其中每个
烷基、环烷基和苯基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基；R4是C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N、CH或C
–
R
Y
；每个R
Y
独立地是卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
NH2、
–
NH
–
(C1‑
C6烷基)、
–
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基；L1是
‑
O
‑
、
‑
NR7‑
、*
‑
O
‑
CH2‑
、*
‑
CH2‑
O
‑
、*
‑
NR7‑
CH2‑
、*
‑
CH2‑
NR7‑
、*
‑
NR7‑
C(O)
‑
、*
‑
C(O)
‑
NR7‑
或*
‑
C(O)
‑
CH2‑
；其中*代表与环B的连接；R7是氢、C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基；环B是亚芳基或亚杂芳基；其中所述亚芳基或亚杂芳基未被取代或被1、2、3或4个R
B
取代基取代；环A是碳环或杂环；其中所述碳环或杂环未被取代或被1、2、3、4或5个R
A
取代基取代；L2是键、C1‑
C6亚烷基或
–<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：Z是
–
P(＝O)(H)OR6、
–
P(＝O)(R5)OR6、
–
P(＝O)(OR6)2、
–
S(＝O)(OR6)、
–
SO2OR6、
–
C(＝O)NHSO2R5、
–
C(＝O)NHSO2N(R6)2、
–
N(R6)SO2N(R6)2、
–
N(R6)C(＝O)NHSO2(R5)、
–
N(R6)C(＝O)NHSO2N(R6)2、
–
N(R6)C(＝NH)NH2、
–
C(＝O)NHNHC(＝O)N(R6)2或
‑
B(OR6)2；R5是C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、苯基或
–
(C1‑
C6烷基)
–
苯基；其中每个烷基、环烷基和苯基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；每个R6独立地是氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、苯基或
–
(C1‑
C6烷基)
–
苯基；其中每个烷基、环烷基和苯基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)、C3‑
C6环烷基和3至6元杂环烷基；R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基；R4是C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基；Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N、CH或C
–
R
Y
；每个R
Y
独立地是卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)、
–
NH2、
–
NH
–
(C1‑
C6烷基)、
–
N(C1‑
C6烷基)2、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或3至6元杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基；L1是
‑
O
‑
、
‑
NR7‑
、*
‑
O
‑
CH2‑
、*
‑
CH2‑
O
‑
、*
‑
NR7‑
CH2‑
、*
‑
CH2‑
NR7‑
、*
‑
NR7‑
C(O)
‑
、*
‑
C(O)
‑
NR7‑
或*
‑
C(O)
‑
CH2‑
；其中*代表与环B的连接；R7是氢、C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基；环B是亚芳基或亚杂芳基；其中所述亚芳基或亚杂芳基未被取代或被1、2、3或4个R
B
取代基取代；环A是碳环或杂环；其中所述碳环或杂环未被取代或被1、2、3、4或5个R
A
取代基取代；L2是键、C1‑
C6亚烷基或
–
(C1‑
C6亚烷基)
–
O
–
；其中所述亚烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、C1‑
C6烷基和
–
O
–
(C1‑
C6烷基)；每个R
A
独立地是卤素、C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C1‑
C
10
氟代烷基、
–
L
A
–
CN、
–
L
A
–
OH、
–
L
A
–
OR
10
、
–
L
A
–
NR
11
R
11
、
–
L
A
–
C(＝O)R
10
、
–
L
A
–
C(＝O)OR
11
、
–
L
A
–
OC(＝O)R
11
、
–
L
A
–
C(＝O)
NR
11
R
11
、
–
L
A
–
NR
11
C(＝O)R
11
、
–
L
A
–
NR
11
C(＝O)NR
11
R
11
、
–
L
A
–
OC(＝O)NR
11
R
11
、
–
L
A
–
NR
11
C(＝O)OR
10
、
–
L
A
–
OC(＝O)OR
10
、
–
L
A
–
芳基、
–
L
A
–
杂芳基、
–
L
A
–
(C3‑
C
10
环烷基)或
–
L
A
–
(3至10元杂环烷基)；其中每个烷基、烯基、炔基、氟代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)；每个R
B
独立地是卤素、C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C1‑
C
10
氟代烷基、
–
L
B
–
CN、
–
L
B
–
OH、
–
L
B
–
OR
10
、
–
L
B
–
NR
11
R
11
、
–
L
B
–
C(＝O)R
10
、
–
L
B
–
C(＝O)OR
11
、
–
L
B
–
OC(＝O)R
11
、
–
L
B
–
C(＝O)NR
11
R
11
、
–
L
B
–
NR
11
C(＝O)R
11
、
–
L
B
–
NR
11
C(＝O)NR
11
R
11
、
–
L
B
–
OC(＝O)NR
11
R
11
、
–
L
B
–
NR
11
C(＝O)OR
10
、
–
L
B
–
OC(＝O)OR
10
、
–
L
B
–
芳基、
–
L
B
–
杂芳基、
–
L
B
–
(C3‑
C
10
环烷基)或
–
L
B
–
(3至10元杂环烷基)；其中每个烷基、烯基、炔基、氟代烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)；每个L
A
和L
B
独立地是键或C1‑
C6亚烷基；其中所述亚烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和C1‑
C6烷基；每个R
10
独立地是C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C3‑
C
10
环烷基、3至10元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)；并且每个R
11
独立地是氢、C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C3‑
C
10
环烷基、3至10元杂环烷基、苯基或单环杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、苯基、杂芳基、环烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)；或同一氮原子上的两个R
11
与它们所连接的氮一起形成3至10元N
‑
杂环烷基；其中所述杂环烷基未被取代或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、C1‑
C6羟基烷基、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)和
–
O
–
(C1‑
C6氟代烷基)。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N、CH或C
–
R
Y
；并且每个R
Y
独立地是F、Cl、Br、
–
CN、
–
OH、
–
O
–
(C1‑
C6烷基)或C1‑
C6烷基。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或CH。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(II)结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素或C1‑
C6烷基；并且R4是C1‑
C6烷基或C3‑
C6环烷基。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：R1、R2和R3各自独立地是氢、卤素或C1‑
C4烷基；并且R4是未被取代的C3‑
C6环烷基。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(III)结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：R1、R2和R3各自独立地是氢、
‑
F、
‑
Cl或C1‑
C4烷基。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：R1、R2和R3各自独立地是氢、
‑
F或甲基。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IV)结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：R1和R2各自独立地是氢、
‑
F或甲基。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：L1是*
‑
O
‑
CH2‑
、*
‑
CH2‑
O
‑
、*
‑
NR7‑
CH2‑
、*
‑
NR7‑
C(O)
‑
、*
‑
C(O)
‑
NR7‑
或*
‑
C(O)
‑
CH2‑
；其中*代表与环B的连接。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：L1是*
‑
O
‑
CH2‑
或*
‑
CH2‑
O
‑
；其中*代表与环B的连接。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IVa)或式(IVb)结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：环B是亚芳基或亚杂芳基；其中所述亚芳基或亚杂芳基未被取代或被1、2、3或4个R
B
取代基取代；并且环A是芳基、杂芳基、C3‑
C
10
环烷基或3至10元杂环烷基；其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2、3、4或5个R
A
取代基取代。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：L2是键或C1‑
C6亚烷基；其中所述亚烷基未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：
–
OH、C1‑
C6烷基和
–
O
–
(C1‑
C6烷基)；并且环A是芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基未被取代或被1、2或3个R
A
取代基取代。15.如权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：环B是亚芳基或亚杂芳基；其中所述亚芳基或亚杂芳基未被取代或被1、2、3或4个R
B
取代基取代；L2是键；并且环A是芳基或杂芳基；其中所述芳基或杂芳基未被取代或被1、2、3、4或5个R
A
取代基取代。16.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(IX)结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药；其中：环B是亚芳基或亚杂芳基；其中所述亚芳基或亚杂芳基未被取代或被1、2、3或4个R
B
取代基取代。17.如权利要求16所述的化合物，所述化合物具有式(IXa)或式(IXb)结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
18.如权利要求15
‑
17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：环B是亚苯基或5或6元单环亚杂芳基；其中所述亚苯基或亚杂芳基未被取代或被1、2或3个R
B
取代基取代；每个R
B
独立地是卤素、C1‑
C6烷基、C1‑
C6氟代烷基、
–
L
B
–
CN、
–
L
B
–
OH、
–
L
B
–
OR
10
、
–
L
B
–
NR
11
R
11
、
–
L
B
–
C(＝O)OR
11
、
–
L
B
–
C(＝O)NR
11
R
11
或
–
L
B
–
(3至10元杂环烷基)；其中每个烷基和杂环烷基独立地未被取代或被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、

【专利技术属性】
技术研发人员：伊雅苏，
申请(专利权)人：卡尔优普公司，
类型：发明
国别省市：