新型氘代PEG脂质化合物、其制备方法、组合物和应用技术

本发明专利技术涉及一种新型氘代PEG脂质化合物、其制备方法、组合物和应用，具体公开了一种如式A和式B所示的新型氘代脂质化合物，或其药学可接受的盐、或其异构体。还公开了上述PEG脂质化合物的制备方法、组合物及应用。该类化合物作为功能性PEG脂质，适用于核酸递送的药物组合物，可实现更优的稳定性、水溶性和药物细胞内的递送效率，其中A和式B如下。其中A和式B如下。其中A和式B如下。

【技术实现步骤摘要】
新型氘代PEG脂质化合物、其制备方法、组合物和应用


[0001]本专利技术提供新型氘代聚合物缀合脂质，其可用于与其他脂质组分(如中性脂质、类固醇 和阳离子的脂质)结合，以便形成一种核酸mRNA脂质纳米粒子组合物将一种或多种治疗剂 和/或预防剂递送至哺乳动物细胞或器官和/或在哺乳动物细胞或器官中产生多肽的方法。除新 型氘代脂质外，本专利技术的脂质纳米粒子组合物还可以包括呈特定比例的一种或多种氘代聚合 物缀合脂质、包括多不饱和脂质在内的中性脂质、阳离子脂质、类固醇、和/或治疗剂和/或预 防剂。

技术介绍

[0002]生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸的有效靶向递送提出了一个持久的医学难题。 确切地说，将核酸递送至细胞因这些物种的相对不稳定性和低细胞渗透性而变得困难。因此， 需要开发有助于将治疗剂和/或预防剂如核酸递送至细胞的方法和组合物。
[0003]经研究证明，利用含脂质的纳米颗粒组合物、脂质体和脂质体复合物作运输媒介，可有 效地将生物活性物质如小分子药物、蛋白质和核酸运送至细胞和/或细胞内隔室中。这些组合 物一般包含一种或多种聚合物缀合的脂质，包括多不饱和脂质在内的中性脂质(如磷脂)、结 构性脂质(如类固醇)和/或含阳离子的脂质。
[0004]然而，在治疗环境中使用寡核苷酸目前面临着两个问题。第一，游离的RNA易于在血浆 中核酸酶消化。第二，游离RNA进入存在相关翻译机制的细胞内隔室的能力受限。由PEG 化的氘代脂质与其他脂质组分(如中性脂质、胆固醇、阳离子脂质和寡核苷酸)形成的脂质 纳米颗粒已用于阻止RNA在血浆中的降解并促进寡核苷酸的细胞摄取，而氘代的聚合物缀合 脂质未有报道。
[0005]所以，仍然有必要改进的用于递送寡核苷酸的氘代聚乙二醇化的脂质和脂质纳米颗粒。 改进的脂质化合物和脂质纳米颗粒会改进理化性质，提供优化的药物递送，保护核酸不在血 清中被降解和清除，其适于全身或局部递送，并且提供核酸的细胞内递送。另外，这些优选 的脂质
‑
核酸颗粒应当是耐受良好的，并且提供足够的治疗指数，使得在有效剂量的核酸下的 患者治疗不会对患者产生不可接受的毒性和/或风险。本专利技术提供这些优点和相关的优点。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供以下新型聚乙二醇脂质化合物(如下列式A和式B)和这些化合物的制备方法、 组合物及其应用，本专利技术提供的该类功能性PEG化氘代脂质可实现更优的理化性质
‑
水溶性、 稳定性，并实现更优的核酸在细胞内递送效率。
[0007]1、本专利技术涉及氘代聚乙二醇脂质化合物(A)：
[0008][0009]或其药物可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：
[0010]R1、R2、R3各自独立地为DDD、DDH、DHH、HHH、DD、DH、HH、D、H的组合；
[0011]R1、R2、R3均有独立性,当R1和R2均为“HHH”时，R3不能为“HH”，当R3为“HH
”ꢀ
组合时,R1、R2其中一个不能为”HHH”组合；
[0012]R1、R2、各自独立地为”DDD”组合，R3独自地为”DD”组合；
[0013]n的平均值为40～50，更优的为45。
[0014]2、本专利技术涉及氘代聚乙二醇脂质化合物(B)：
[0015][0016]或其药物可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：
[0017]R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为DDD、DDH、DHH、HHH、DD、DH、HH、D、H的 组合；
[0018]R1、R2、R3、R4、R5均有独立性,当R1、R2均为“HHH”组合，R4为“H”组合时，R3、 R5不能同时为“HH”；当R3、R5均为“HH”组合，R4为“H”组合时,R1、R2不能同时 为“HHH”组合；当R1、R2均为“HHH”组合，R3、R5均为“HH”组合时、R4不能为“H
”ꢀ
组合；
[0019]R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为”DDD”、”DD”、”D”的组合；
[0020]n的平均值为40～50，更优的为45。
[0021]在各个不同的实施方案中，所述化合物具有以下表1中所示的结构之一
[0022]表1代表性新型PEG脂质化合物
[0023][0024][0025][0026][0027][0028][0029][0030][0031][0032]在一些实施方案中，提供了包含结构式(A)和(B)的氘代化合物中的任一种或多种和治疗剂 和/或预防剂的组合物。
[0033]在一些实施方案中，提供了包含结构(A)和(B)的化合物中的任一种或多种和治疗剂和/或预防 剂的组合物。在一些实施方案中，所述组合物包含结构(A)和(B)的化合物中的任一种和治疗 剂和/或预防剂以及一种或多种选自中性脂质、类固醇和阳离子的脂质的赋形剂。其他药物可 接受的赋形剂和/或载体也包括在组合物的各种实施方案内。
[0034]在一些实施方案中，中性脂质选自1，2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)、1，2
‑
二棕 榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)、1，2
‑
二肉豆寇基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DMPC)、1，2
‑
二 油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DOPC)、1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(POPC)、1，2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸乙醇胺(DOPE)、鞘磷脂(SM)和其混合。在一些实施方案中， 优选中性脂质为1，2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)。
[0035]在一些实施方案中，类固醇选自胆固醇、粪固醇、谷固醇、麦角固醇、菜油固醇、豆固醇、 菜籽固醇、番茄碱、熊果酸、α
‑
生育酚和其混合。在一些实施方案中，优选类固醇为胆
固醇。 在一些实施方案中，阳离子脂质选自4
‑
(N,N
‑
二甲基氨基)丁醇(6Z,9Z,28Z,31Z)
‑
庚三十碳
ꢀ‑
6,9,28,31
‑
四烯
‑
19
‑
基酯(DLin
‑
MC3
‑
DMA)、十七烷
‑9‑
基
‑8‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如A所示的氘代聚乙二醇脂质化合物，具有以下结构：或其药物可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：R1、R2、R3各自独立地为“DDD”、“DDH”、“DHH”、“HHH”、“DD”、“DH”、“HH”、“D”、“H”的组合。2.如权利要求1所示的氘代聚乙二醇脂质，R1、R2、R3均有独立性,当R1和R2均为“HHH”时，R3不能为“HH”，当R3为“HH”组合时,R1、R2其中一个不能为HHH组合。3.如权利要求1
‑
2所示的氘代聚乙二醇脂质，R1、R2、R3各自独立地为DDD、DD。4.如权利要求1所示的氘代聚乙二醇脂质，n的平均值为40～50，更优的为45。5.如权利要求1
‑
2所述的氘代甲基聚乙二醇类化合物的制备方法，其中包括下列步骤：1)在酰氯试剂的作用下，氘代通式化合物dPEG
‑
A
‑
1先生成酰氯，接着在氨水的作用下，进行酰胺化反应，得到氘代通式中间体dPEG
‑
A
‑
3；2)在还原剂的作用下，氘代通式中间体dPEG
‑
A
‑
3进行还原反应，得到氘代通式中间体dPEG
‑
A
‑
4；3)按照步骤1)的方法，氘代通式中间体dPEG
‑
A
‑
4与通式中间体dPEG
‑
A
‑
1进行酰胺化反应，得到氘代通式中间体dPEG
‑
A
‑
5；4)按照步骤2)的方法，氘代通式中间体dPEG
‑
A
‑
5进行还原反应，得到氘代通式中间体dPEG
‑
A
‑
6；5)有机溶剂中，在碱催化作用下，氘代通式中间体dPEG
‑
A
‑
6与氘代通式化合物dPEG
‑
A
‑
7进行酰胺化反应，得到通式A的氘代聚乙二醇脂质化合物；通式A的合成路线。6.一种如B所示的氘代聚乙二醇脂质化合物，具有以下结构:
或其药物可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中：R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为DDD、DDH、DHH、HHH、DD、DH、HH、D、H的组合。7.如权利要求6所示的氘代聚乙二醇脂质，R1、R2、R3、R4、R5均有独立性,当R1、R2均为“HHH”组合，R4为“H”组合时，R3、R5不能同时为“HH”；当R3、R5均为“HH”组合，R4为“H”组合时,R1、R2不能同时为“HHH”组合；当R1、R2均为“HHH”组合，R3、R5均为“HH”组合时、R4不能为“H”组合。8.如权利要求6所示的氘代聚乙二醇脂质，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为”DDD”、”DD”、”D”的组合。9.如权利要求6所示的氘代聚乙二醇脂质，n的平均值为40～50，更优的为45。10.如权利要求6所述的氘代甲基聚乙二醇类化合物的制备方法，其中包括下列步骤：1)在有机溶剂中，氘代通式化合物dPEG
‑
B
‑
1与氘代甲基聚乙二醇dPEG
‑
B
‑
2进行取代反应，得到氘代通式中间体dPEG
‑
B
‑
3；2)在碱性催化下，氘代通式中间体dPEG
‑
B
‑
3进行环氧水解反应，得到氘代通式中间体dPEG
‑
B
‑
4；3)在缩合剂的作用下，氘代通式中间体dPEG
‑
B
‑
4和氘代通式化合物dPEG
‑
B
‑
5进行酯化反应，得到氘代通式化合物dPEG
‑
B；通式B的合成路线。11.权利要求1～10中任一项所述的化合物和治疗剂和/或预防剂的组合物。12.如权利要求11所述的组合物，其还包含选自中性脂质、类固醇以及阳离子的脂质中的一种或多种赋形剂。13.如前述权利要求12所述的组合物，其中所述组分中的中性脂质选自以下的一种或
多种物质混合：1，2
‑
二硬脂酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DSPC)、1，2
‑
二棕榈酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(DPPC)、1，2
‑
二肉豆寇基
‑
sn
‑
甘油
‑
磷酸胆碱(DMPC)、1，2
‑
二油酰基
‑
sn
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄才古，孙辉，徐天祥，
申请(专利权)人：广州谷森制药有限公司，
类型：发明
国别省市：