一种3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物合成技术领域，具体涉及一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种以5
‑
溴二氢吲哚为起始物料的3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的制备方法。

技术介绍

[0002] 西洛多辛（Silodosin）是日本Kissei制药公司专利技术的一种α
‑
肾上腺受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生（BPH）或肥大相关的症状。Kissei公司与DaiichiSankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准，使用的商品名是Urief（R）。西洛多辛的化学名称为：2,3
‑
二氢
‑1‑
(3
‑
羟基丙基)
‑5‑
[(2R)
‑2‑
[2
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
甲酰胺，其化学结构式如下所示：
[0003]目前已有多篇专利和文献（Robert C. Simon, Johann H. Sattler, Judith E. Farnberger, Christine S. Fuchs, Nina Richter, Ferdinand Zepeck, Wolfgang Kroutil*. Enzymatic asymmetric synthesis of the silodosin amine intermediate. Tetrahedron: Asymmetry (2014), 25(3), 284
‑
288，IN2014CH00724，CN108250086，IN2010MU02119，CN101585798，JP2001199956，WO2014060571）报道以3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯为关键中间体来制备西洛多辛，3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯可以通过不对称还原胺化、转氨酶等方法以高收率得到高光学纯度的化合物VII，其逆合成分析如下所示：
[0004]专利JP200199956公开了一种化合物VI的合成路线，该合成路线是以吲哚啉为起始物料，经氮烷基化、Vilsmeier
‑
Haack甲酰化、Henry反应、硼氢化钠还原得到化合物5，再在吲哚啉的7位上醛基、肟化并脱水构建氰基，最后通过Nef反应得到化合物VI，该路线总收率仅为29. 95%，路线冗长，用到了硝基乙烷、双氧水等危险试剂，不宜于工业化生产。
[0005][0006]专利CN102675182也公开了一种化合物VI的合成路线，该路线仍然以吲哚啉为起始物料，经氮烷基化、Vilsmeier
‑
Haack甲酰化、吲哚啉7位卤代得到化合物8，再经Henry反应、硝基还原得到化合物10，最后通过氰基取代得到化合物VI，该路线冗长，且用到了硝基乙烷等危险试剂和氰化剂剧毒品，不宜于工业化生产。
[0007][0008]综上所述，目前已报道的3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的合成路线较长，且用到了硝基乙烷等易爆试剂和氰化剂剧毒品，不宜于工业化生产，所以发展原料廉价易得，路线短，绿色环保的合成方法具有迫切的需求和广阔的前景。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是：提供一种以5
‑
溴二氢吲哚为起始物料的3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的制备方法，该方法起始物料廉价易得，路线短，制备方法操作简便，大大降低了生产成本，更加适合工业化生产。
[0010]为实现上述目的，本专利技术中采用的技术方案如下：一种3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的制备方法，所述3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯如式VI所示化合物，包括以下步骤：
[0011]步骤1：在溶剂的存在下，将5
‑
溴二氢吲哚通过氮烷基化反应得到化合物II；步骤2：在溶剂的存在下，将化合物II通过Vilsmeier
‑
Haack甲酰化反应得到化合物III；步骤3：在溶剂的存在下，将化合物III通过肟化并脱水得到化合物IV；步骤4：在溶剂的存在下，将化合物IV通过Suzuki偶联或者Stille偶联得到化合物
V；步骤5：在溶剂的存在下，将化合物V通过Wacker氧化得到3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯；步骤1具体为，在室温条件下，加入5
‑
溴二氢吲哚、催化剂、缚酸剂和溶剂，再加入苯甲酸(3
‑
溴丙基)酯，加热反应完全后，经后处理得到化合物II。
[0012]步骤1中，所述步骤1中的催化剂选用碘化物或DMAP，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化铵中的一种或多种。
[0013] 步骤1中，所述缚酸剂选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、 碳酸钠、碳酸铯、碘化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、2,6
‑
二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶、氢化钠中的一种或多种。
[0014] 步骤1中化合物I、缚酸剂以及苯甲酸(3
‑
溴丙基)酯的摩尔比为1:(1~3):(1~2 )。
[0015]步骤1中的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、丙酮中的一种或多种。
[0016]进一步的，步骤2具体为，在氮气保护下，将DMF或者将DMF溶于溶剂的溶液降温至0
‑
5℃，滴加三氯氧磷，制得Vilsmeier盐的溶液，然后将其滴加到化合物II溶于溶剂的溶液中，加热反应完全后，经后处理得到化合物III，步骤2中的为溶剂乙腈、二氯甲烷、1,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的制备方法，所述3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯为如式VI所示化合物，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：；步骤1：将化合物I 5
‑
溴二氢吲哚通过氮烷基化反应得到化合物II；步骤2：将化合物II通过Vilsmeier
‑
Haack甲酰化反应得到化合物III；步骤3：将化合物III通过肟化并脱水得到化合物IV；步骤4：将化合物IV通过Suzuki偶联或者Stille偶联得到化合物V；步骤5：将化合物V通过Wacker氧化得到3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
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氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯。2.根据权利要求1所述的一种3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的制备方法，其特征在于：步骤1具体为，在室温条件下，加入5
‑
溴二氢吲哚、催化剂、缚酸剂和溶剂，再加入苯甲酸(3
‑
溴丙基)酯，加热反应完全后，经后处理得到化合物II。3.根据权利要求2所述的一种3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的催化剂选用碘化物或DMAP，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化铵中的一种或多种，所述步骤1中的缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碘化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、2,6
‑
二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶、氢化钠中的一种或多种，所述步骤1中的化合物I、缚酸剂以及苯甲酸(3
‑
溴丙基)酯的摩尔比为1:(1~3):(1~2)，所述步骤1中的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、丙酮中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的一种3
‑
(7
‑
氰基
‑5‑
(2
‑
氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)苯甲酸丙酯的制备方法，其特征在于：步骤2具体为，在氮气保护下，将DMF或者将DMF溶于溶剂的溶液降温至0
‑
5℃，滴加三氯氧磷，制得Vilsmeier盐的溶液，然后将其滴加到化合物II溶于溶剂的溶液中，加热反应完全后，经后处理得到化合物III，步骤2中的为溶剂乙腈、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷的一种或多种；化合物II和三氯氧磷的摩尔比为1: (1~3)。5.根据权利要求1所述的一种3
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(7
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氰基
‑5‑
(2
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氧代丙基)吲哚啉
‑1‑
基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈剑，余长泉，邱亚涛，
申请(专利权)人：南京桦冠生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：