4-烷基-1,4-二氢吡啶化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
烷基
‑
1,4
‑
二氢吡啶化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于化合物合成
，具体涉及一种4
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烷基
‑
1,4
‑
二氢吡啶类衍生物及其合成方法和作为PED4抑制剂的应用。

技术介绍

[0002]磷酸二酯酶(PDEs)具有降解细胞内环磷酸腺苷(cAMP)或环磷酸鸟苷(cGMP)等第二信使的功能，从而终结这些第二信使所转导的生化作用。PDEs是一个多基因大家族，包括11型共30余种类型，具有不同底物专一性、酶动力学特征、调控特点等作用。PDEs作为新的治疗靶点，引起了众多学者广泛的关注，成为一个的研究热点。其中PDE4与多种炎症细胞的cAMP的水解相关，因此利用选择性PDE4抑制剂可有效抑制免疫和炎症细胞，且对cAMP介导气道平滑肌松弛，对于哮喘等呼吸道疾病也有一定的功效。因此，选择性PDE4抑制剂的临床研究受到格外的重视。
[0003]1,4
‑
二氢吡啶化合物是一类重要的六元氮杂环化合物，已广泛用于治疗心血管、中毒性肝炎、脂肪肝等疾病。传统的1,4
‑
二氢吡啶类化合物合成方法主要是Hantzsch反应实现，是通过1,3
‑
二羰基化合物、醛和氨水或铵盐的三组分缩合反应，但该合成策略存在使用浓氨水、结构多样性不足等缺陷(鲁玲玲,许辉,周攀,余富朝.有机化学,2016,36,2858.)。近年来发展了一些新的1,4
‑/>二氢吡啶合成方法，如2013年Wan等以TMSCl催化该反应，通过一个“副产物
‑
中间体
‑
产物”的循环策略，最大限度地充分利用反应，增强了原子经济性，以较高产率合成结构对称的1,4
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DHPs，但该反应的脂肪胺类化合物并不适用，后处理相对复杂(Wan,J.
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P.；Zhou,R.；Liu,Y.；Cai,M.RSC Adv.2013,3,2477.)；2014年BanafshehYazdanparast等报到了在无溶剂条件下，使用醛、乙酰乙酸苄酯和催化量的磷酸铁(III)通过Hantzsch反应高效制备新型1,4
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二氢吡啶化合物，收率良好。(F.K.Behbahani,B.Yazdanparast.Arab.J.Chem.2019.12,1353
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1357.)。然而，在构建1,4
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二氢吡啶化合物的众多策略中，不论是传统的Hantzsch反应还是发展的新合成方法，1,4
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二氢吡啶的4位碳都是通过化学活性较高的羰基化合物实现，而通过其他底物实现的方法鲜有报道。
[0004]另一方面，醚类化合物广泛存在自然界中，在有机合成中常被用作溶剂(如四氢呋喃和二氧六环等)，相较于N原子的α
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C(sp3)
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H键官能团化研究广泛深入，O原子的α
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C(sp3)
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H键更加惰性，其α
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C(sp3)
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H键稳定不易活化，目前大多数研究主要集中在醚α
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C(sp3)
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H键官能团化的单键构建上。考虑到醚类化合物广泛地存在于具有生理活性的药物和天然产物中，而且廉价易得，通过碳氢键官能团化来实现醚的高效转化具有重要意义。通过进一步引入醚C
‑
O键切断的串联环化反应构建杂环产物的研究涉及较少，通过对醚的官能团化/环化反应深入研究，对有机化学和药物合成具有重要的意义，也具有非常大的工业前景。
[0005]综上，1,4
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二氢吡啶化合物已广泛应用于医药领域，合成方法已十分成熟，但传统的Hantzsch反应和一些新合成方法仍存在着操作繁琐、预制备起始物、底物受限等问题，特别是1,4
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二氢吡啶的4位碳构建策略仍局限于使用羰基化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一类4
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烷基
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1,4
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二氢吡啶化合物，结构式选自下式：
[0007][0008]式Ⅰ，其中R1选自芳基、杂环、烷基；R2选自芳基、杂环、烷基；n选自1、2；
[0009][0010]式Ⅱ，其中R1选自芳基、杂环、烷基；R2选自芳基、杂环、烷基；R3选自芳基、烷基，n选自1、2。
[0011]本专利技术另一目的是提供上述4
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烷基
‑
1,4
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二氢吡啶化合物的制备方法，该方法中醚类化合物即是反应溶剂，又是1,4
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二氢吡啶的4位碳源，通过有效切断O
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C(sp3)键和C(sp3)
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H键，高效合成4
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烷基
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1,4
‑
二氢吡啶类衍生物，式Ⅰ化合物制备如下：
[0012]在反应器中加入N
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取代基烯胺酮化合物1，以醚类化合物2作溶剂，在催化剂、助剂、氧化剂存在条件下，在氮气气氛、60～120℃反应，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全，反应产物用乙酸乙酯萃取2～3次，收集合并有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物4
‑
烷基
‑
1,4
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二氢吡啶化合物3；
[0013]其中R1选自芳基、杂环、烷基；R2选自芳基、杂环、烷基；n选自1、2。
[0014]式Ⅱ化合物制备如下：
[0015]在反应器中加入N
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取代基烯胺酮化合物1和酸酐类化合物4，以醚类化合物2作溶剂，在催化剂、助剂、氧化剂存在条件下，在氮气气氛、60～120℃下反应，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全，反应产物用乙酸乙酯萃取2～3次，收集合并有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物4
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烷基
‑
1,4
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二氢吡啶化
合物5；
[0016][0017]其中R1选自芳基、杂环、烷基；R2选自芳基、杂环、烷基；R3选自芳基、烷基；n选自1、2。
[0018]所述催化剂为氯化亚铁、氯化铁、硫酸亚铁、氯化钯、氯化亚酮、氯化钴、氯化铬或六水合氯化镍，N
‑
取代烯胺酮化合物1与催化剂的摩尔比为1:0.1～5。
[0019]所述氧化剂为二叔丁基过氧化物(DTBP)、二叔丁基过氧化二异丙苯、过苯甲酸特丁酯、叔丁基过氧化氢、过氧化氢、过氧化二苯甲酰、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸或过硫酸钾，N
‑
取代烯胺酮化合物1和氧化剂的摩尔比为1:0.5～4。
[0020]所述助剂为四氟硼酸、高氯酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式Ⅰ、Ⅱ所示的4
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烷基
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1,4
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二氢吡啶化合物：式Ⅰ，其中R1选自芳基、杂环、烷基；R2选自芳基、杂环、烷基；n选自1、2；式Ⅱ，其中R1选自芳基、杂环、烷基；R2选自芳基、杂环、烷基；R3选自芳基、烷基，n选自1、2。2.权利要求1所述的4
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烷基
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1,4
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二氢吡啶化合物的制备方法，其特征在于：在反应器中加入N
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取代基烯胺酮化合物1，以醚类化合物2作溶剂，在催化剂、助剂、氧化剂存在条件下，在氮气气氛、60～120℃反应，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全，反应产物用乙酸乙酯萃取2～3次，收集合并有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到4
‑
烷基
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1,4
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二氢吡啶化合物3；其中R1选自芳基、杂环、烷基；R2选自芳基、杂环、烷基；n选自1、2。3.权利要求1所述的4
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烷基
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1,4
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二氢吡啶化合物的制备方法，其特征在于：在反应器中加入N
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取代基烯胺酮化合物1和酸酐类化合物4，以醚类化合物2作溶剂，在催化剂、助剂、氧化剂存在条件下，在氮气气氛、60～120℃下反应，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全，反应产物用乙酸乙酯萃取2～3次，收集合并有机相用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到4
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烷基
‑
1,4
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二氢吡啶化合物5；

【专利技术属性】
技术研发人员：余富朝，孙瑜琳，刘卓源，张明帅，陈龙坤，刘东汉，柴张梦洁，
申请(专利权)人：昆明理工大学，
类型：发明
国别省市：