一种制备酰胺的方法技术

本发明专利技术公开一种酰胺类化合物的制备方法，其制备方法为：将羧酸类化合物、胺类化合物、二氟卡宾试剂和碱性物质在有机溶剂中搅拌混合，升温至60

【技术实现步骤摘要】
一种制备酰胺的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及在二氟卡宾试剂和碱性物质作用下，羧酸和胺类化合物反应直接制备酰胺类化合物的方法。

技术介绍

[0002]无论在天然分子还是合成药物分子中，酰胺键都是十分重要的化学键，酰胺键的形成在药物合成中是最重要的反应之一。在2008年Stephen等人统计来自于三大制药公司的139篇论文中发现，酰胺键的形成在所有反应类型占比达16％[Stephen D.Roughley and Allan M.Jordan,J.Med.Chem.,2011,54,3451
‑
3479]。无独有偶，2016年Dean等人对比1984年和2014年天然产物全合成使用的化学反应中酰胺键的合成由25％增加到了50％左右[Dean G.Brown and Jonas J.Med.Chem.,2016,59,4443
‑
44458]。羧酸与胺直接缩合是制备酰胺的最常见的方法。常见的由酸/胺合成酰胺的方法包括碳二亚胺类缩合剂法、混合酸酐法、脲鎓盐类的缩合剂法、有机磷鎓盐类缩合剂、酰卤法等。目前，应用在药物合成中较多的方法是偶联试剂法，较常用的缩合剂包括：1)碳二亚胺类，如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDCI)；2)脲鎓盐类，如O
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑
‑1‑
基)
>‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O
‑
(苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和O
‑
(6
‑
氯苯并三氮唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)；3)有机磷鎓盐类，如(7
‑
氮杂苯并三氮唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyAOP)和苯并三氮唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)。虽然上述三类试剂具有反应条件温和、反应高效、投料简单等优点，但是此类缩合剂分子量大、原子经济性低，大部分试剂价格较高，而且反应产生当量的有机副产物(N
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羟基苯并三氮唑、脲或磷酰胺)使酰胺产物难以分离纯化。此外，近年来有研究表明：碳二亚胺类、脲鎓盐类和有机磷鎓盐类这三种高活性的缩合剂是人体免疫系统的致敏剂，长期接触这些试剂会导致过敏反应，甚至有潜在的致癌毒性[Kate J.McKnelly,William Sokol,and James S.Nowick et al,J.Org.Chem.2020,85,1764
‑
1768]。因此，开发一种安全、绿色、高原子经济性的酰胺合成方法是有必要的。

技术实现思路

[0003]为满足药物化学中对酰胺缩合的需求，本专利技术提供了在二氟卡宾试剂的存在下，羧酸和胺类化合物直接缩合制备酰胺类化合物的方法。该方法使用的原料廉价易得，反应条件温和，操作简便实用。
[0004]为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0005]一种式(Ⅰ)所示的酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法为：将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物加入到有机溶剂中，加入二氟卡宾试剂构建反应体系，60
‑
130℃反应6
‑
15h，反应结束后，所得反应液经后处理即得所述的式(Ⅰ)所示的酰胺类化合物；所述的二氟卡宾试剂为二氟溴乙酸乙酯、二氟氯乙酸钠、二氟一氯甲烷中的一种或两种以上的混
合物；所述的式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物与二氟卡宾试剂的物质的量之比为1:0.8
‑
2:1
‑
80；
[0006][0007]其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R1为C1‑
20
烷基、苯基、被卤素或C1‑4烷基取代的苯基、苯甲基、被卤素、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基取代的苯甲基、1
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基、如式(X)所示的取代基、如式(Y)所示的取代基、如式(Z)所示的取代基或苯乙烯基；R2为C1‑4烷基、萘基、噻唑基、吡啶基、苯基或者被卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷羰基、氰基、C1‑4烷硫基、硝基或C1‑4羟烷基取代的苯基，R3为氢或C1‑4烷基，或者R2、R3与两者之间的N组合形成哌啶环或吗啉环。
[0008]进一步，所述的有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMA)、N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈、甲苯、氯苯、二甲基亚砜、乙醇、1,4
‑
二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂；所述有机溶剂的体积以式(Ⅱ)所示的化合物的物质的量计为3.3～4mL/mmol。
[0009]综合考虑原料的来源、反应的收率和产物的代表性，作为最优选，R1为对氯苯甲基、苯甲基、邻甲苯甲基、邻氯苯甲基、间氯苯甲基、对甲氧基苯甲基、十五烷基、2
‑
苯基乙烯基、1
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基、苯基、对甲基苯甲基、对氯苯甲基、如式(X)所示的取代基、如式(Y)所示的取代基、如式(Z)所示的取代基；R2为邻甲基苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间氰基苯基、间甲硫基苯基、间硝基苯基、间羟甲基苯基、对甲苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对甲氧基苯基、对乙酰基苯基、1
‑
萘基、2
‑
噻吩基、3
‑
吡啶基，R3为氢，或者R2、R3和两者之间的N组合形成哌啶环或吗啉环。最后得化合物(Ⅰ)结构如下：
[0010][0011][0012]二氟溴乙酸乙酯、二氟氯乙酸钠、二氟一氯甲烷的结构式分别如下：
[0013][0014]进一步，所述反应体系中还加入了碱性物质，所述的碱性物质为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、磷酸钾、乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、DBU(1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)、DMAP(4
‑
二甲氨基吡啶)中的一种或两种以上的混合物；所述的式(Ⅱ)所示化合物与碱性物质的物质的量之比为1:0
‑
4，其中0为无限
接近于0但不为0。即所述制备方法为：将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物加入到有机溶剂中，在碱性物质的作用下，加入二氟卡宾试剂构建反应体系，60
‑
130℃反应6
‑
15h，反应结束后，所得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述制备方法为：将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物加入到有机溶剂中，加入二氟卡宾试剂构建反应体系，60
‑
130℃反应6
‑
15h，反应结束后，所得反应液经后处理即得所述的式(Ⅰ)所示的酰胺类化合物；所述的二氟卡宾试剂为二氟溴乙酸乙酯、二氟氯乙酸钠、二氟一氯甲烷中的一种或两种以上的混合物；所述的式(Ⅱ)所示化合物、式(Ⅲ)所示化合物与二氟卡宾试剂的物质的量之比为1:0.8
‑
2:1
‑
80；其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中，R1为C1‑
20
烷基、苯基、被卤素或C1‑4烷基取代的苯基、苯甲基、被卤素、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基取代的苯甲基、1
‑
叔丁氧羰基
‑4‑
哌啶基、如式(X)所示的取代基、如式(Y)所示的取代基、如式(Z)所示的取代基或苯乙烯基；R2为C1‑4烷基、萘基、噻唑基、吡啶基、苯基或者被卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷羰基、氰基、C1‑4烷硫基、硝基或C1‑4羟烷基取代的苯基，R3为氢或C1‑4烷基，或者R2、R3与两者之间的N组合形成哌啶环或吗啉环。2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、甲苯、氯苯、二甲基亚砜、乙醇、1,4
‑
二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂；所述有机溶剂的体积以式(Ⅱ)所示的化合物的物质的量计为3.3～4mL/mmol。3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：式(Ⅰ)所示的酰胺类化合物为下列之一：
4.如权利要求1～3任一项所述的式(Ⅰ)所示的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述反应体系中还加入了碱性物质，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：周卫，夏浒辉，崔冬梅，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：