结合至T细胞相关癌细胞的多功能性分子及其用途制造技术

公开了多功能性分子，其包括：i)结合至T细胞受体β链恒定结构域1或T细胞受体β链恒定结构域2的抗原结合结构域；以及以下中的一种、两种或全部：(ii)免疫细胞接合物(例如，选自NK细胞接合物、T细胞接合物、B细胞接合物、树突细胞接合物或巨噬细胞接合物)；(iii)细胞因子分子或细胞因子抑制剂分子；(iv)死亡受体信号增强剂；和/或(v)基质修饰部分。另外公开了编码所述多功能性分子的核酸、产生上述分子的方法，以及使用上述分子治疗癌症的方法。以及使用上述分子治疗癌症的方法。以及使用上述分子治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合至T细胞相关癌细胞的多功能性分子及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求2020年4月24日提交的美国临时申请第63/014,920号和2020年8月26日提交的美国临时申请第63/070,777号的权益，其中的每一个通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0002]淋巴瘤是由淋巴细胞引起的癌症。T细胞淋巴瘤(TCL)是由T细胞引起的淋巴瘤；这些大致占美国所有非霍奇金淋巴瘤的7％。TCL的常见亚型包括：外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCLNOS)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)和皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。每种类型的TCL具有其自身的病理和症状。考虑到对改进淋巴瘤(例如TCL)治疗的持续需求，极其需要靶向淋巴瘤(例如，TCL)的新组合物和治疗。

技术实现思路

[0003]本专利技术尤其涉及新型分子，例如特异性抗原结合物，例如多特异性或多功能性分子或抗体，其包括(i)结合至淋巴瘤细胞(例如，T细胞)上的肿瘤抗原(例如，包含T细胞受体β链恒定结构域1(TRBC1)的T细胞受体或包含T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)的T细胞受体)的抗原结合结构域；以及以下中的一种、两种或全部：(ii)免疫细胞接合物(engager)(例如，选自NK细胞接合物、T细胞接合物、B细胞接合物、树突细胞接合物或巨噬细胞接合物)；(iii)细胞因子分子；和/或(iv)基质修饰部分。术语“多特异性”或“多功能性”在本文中可互换使用。
[0004]不希望受理论束缚，预期本文公开的多特异性或多功能性分子使免疫细胞(例如，选自NK细胞、T细胞、B细胞、树突细胞或巨噬细胞的免疫效应细胞)靶向(例如，定位、桥接和/或活化)表达包含TRBC1或TRBC2的T细胞受体的靶细胞(例如，癌细胞(例如，淋巴瘤细胞)，并且/或者改变肿瘤基质，例如，改变癌症部位附近的肿瘤微环境。预期使用本文所述的多特异性分子增加免疫细胞的接近度和/或活性增强了针对靶细胞(例如，癌细胞，例如，淋巴瘤细胞)的免疫应答，从而提供更有效的疗法(例如，更有效的癌症疗法)。不受理论的束缚，认为针对靶细胞(例如，癌细胞)的靶向、定位的免疫应答降低了本文所述的多特异性分子的全身毒性作用。此外，在靶癌细胞是T细胞(例如，表达包含TRBC1或TRBC2的T细胞受体的T细胞)的情况下，认为较小程度靶向非癌性T细胞(例如，不靶向非癌性T细胞)的针对癌性T细胞群体的靶向免疫应答具有比所有T细胞的全身消融更少的有害作用。
[0005]不希望受理论束缚，克隆来源的T细胞淋巴瘤及其几种恶化前病况主要是TRBC1或TRBC2呈阳性，但并非两者都呈阳性。在TRBC1+T细胞恶性肿瘤的情况下，本文公开的抗TRBC1分子(例如，结合至TRBC1和NKp30的多功能性分子)可耗尽TRBC1+细胞，同时保留TRBC2+非恶性T细胞。相似地，在TRBC2+T细胞恶性肿瘤的情况下，本文公开的抗TRBC2分子(例如，结合至TRBC2和NKp30的多功能性分子)可耗尽TRBC2+细胞，同时保留TRBC1+非恶性T细胞。
[0006]不希望受理论束缚，在一些实施方案中，本文公开的多功能性分子(例如，抗TRBC1/NKp30抗体)仅在表达TRBC1的细胞存在下活化NK细胞。不希望受理论束缚，在一些实施方案中，本文公开的多功能性分子(例如，抗TRBC2/NKp30抗体)仅在表达TRBC2的细胞存在下活化NK细胞。
[0007]因此，本文尤其提供了包括上述部分的多特异性分子(例如，多特异性或多功能性抗体分子)、编码其的核酸、产生上述分子的方法，以及使用上述分子治疗癌症的方法。
[0008]在一方面，本文提供了一种多功能性分子，其包含(i)结合至T细胞受体β链恒定结构域1(TRBC1)或T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)的第一抗原结合结构域，以及(ii)结合至NKp30的第二抗原结合结构域。
[0009]本文公开了一种多特异性分子，其包含具有SEQ ID NO:8281的轻链、SEQ ID NO:8283的重链序列的抗TRBC2 Fab
‑
Fc杵(knob)链；以及SEQ ID NO:8286的抗NKp30 scFv
‑
Fc臼(hole)链。在一些实施方案中，多特异性分子可包含与SEQ ID NO:8281、SEQ ID NO:8283或SEQ ID NO:8286序列中的任一者至少80％相同的序列。在一些实施方案中，多特异性分子可包含与SEQ ID NO:8281、SEQ ID NO:8283或SEQ ID NO:8286序列中的任一者至少90％相同的序列。在一些实施方案中，多特异性分子可包含与SEQ ID NO:8281、SEQ ID NO:8283或SEQ ID NO:8286序列中的任一者至少95％相同的序列。
[0010]本文公开了一种多特异性分子，其包含具有SEQ ID NO:8292的轻链、SEQ ID NO:8294的重链序列的抗TRBC2 Fab
‑
Fc杵链；以及SEQ IDNO:8286的抗NKp30 scFv
‑
Fc臼链。在一些实施方案中，多特异性分子可包含与SEQ ID NO:8292、SEQ ID NO:8294或SEQ ID NO:8286序列中的任一者至少80％相同的序列。在一些实施方案中，多特异性分子可包含与SEQ ID NO:8292、SEQ ID NO:8294或SEQ ID NO:8286序列中的任一者至少90％相同的序列。在一些实施方案中，多特异性分子可包含与SEQ ID NO:8292、SEQ ID NO:8294或SEQ ID NO:8286序列中的任一者至少95％相同的序列。
[0011]本文公开了一种TRBC2结合分子，其包含具有SEQ ID NO:8297的轻链、SEQ ID NO:8298的重链序列的抗TRBC2 Fab
‑
Fc杵链；和/或SEQ ID NO:8300的Fc臼链。在一些实施方案中，TRBC2结合分子可包含与SEQ ID NO:8297、SEQ ID NO:8298或SEQ ID NO:8300序列中的任一者至少80％相同的序列。在一些实施方案中，TRBC2结合分子可包含与SEQ ID NO:8297、SEQ ID NO:8298或SEQ ID NO:8300序列中的任一者至少90％相同的序列。在一些实施方案中，TRBC2结合分子可包含与SEQ ID NO:8297、SEQ ID NO:8298或SEQ ID NO:8300序列中的任一者至少95％相同的序列。在一些实施方案中，TRBC2结合分子包含抗TRBC2 Fab
‑
Fc杵链，其具有与SEQ ID NO:8297序列至少80％相同的轻链序列，和/或与SEQ ID NO:8298序列至少80％相同的重链序列；和/或与SEQ ID NO:8300序列至少80％相同的Fc臼链。在一些实施方案中，TRBC2结合分子包含抗TRBC2 Fab本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多功能性分子，其包含：(i)结合至T细胞受体β链恒定结构域2(TRBC2)的第一抗原结合结构域，以及(ii)结合至NKp30的第二抗原结合结构域，其中所述第一抗原结合结构域包含表9A或表9B、表10、表11、表12、表13、表14、表15和表17和表39的任一者中公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。2.根据权利要求1所述的多功能性分子，其中所述第一抗原结合结构域包含VH和VL，所述VH包含重链互补决定区1(VHCDR1)、VHCDR2和VHCDR3，所述VL包含轻链互补决定区1(VLCDR1)、VLCDR2和VLCDR3，其中：所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3分别包含SEQ ID NO:7441、201和7442的氨基酸序列；或所述VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3分别包含SEQ ID NO:7443、224和225的氨基酸序列。3.根据权利要求2所述的多功能性分子，其中所述VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3分别包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:7422、201和7403；SEQ ID NO:7401、201和7403；SEQ ID NO:7394、201和7396；SEQ ID NO:7346、201和7398；SEQ ID NO:7346、201和7400；SEQ ID NO:7405、201和7403；SEQ ID NO:7407、201和7403；SEQ ID NO:7427、201和7403；或SEQ ID NO:7430、201和7403。4.根据权利要求2或3所述的多功能性分子，其中所述VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3分别包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:7410、224和225；或SEQ ID NO:7409、224和225。5.根据权利要求2
‑
4中任一项所述的多功能性分子，其中所述VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3分别包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:7422、201、7403、7410、224和225；SEQ ID NO:7401、201、7403、7410、224和225；SEQ ID NO:7394、201、7396、7410、224和225；SEQ ID NO:7346、201、7398、7410、224和225；SEQ ID NO:7346、201、7400、7410、224和225；SEQ ID NO:7405、201、7403、7410、224和225；SEQ ID NO:7407、201、7403、7410、224和225；SEQ ID NO:7427、201、7403、7410、224和225；SEQ ID NO:7430、201、7403、7410、224和225；SEQ ID NO:7422、201、7403、7409、224和225；SEQ ID NO:7401、201、7403、7409、224和225；SEQ ID NO:7394、201、7396、7409、224和225；
SEQ ID NO:7346、201、7398、7409、224和225；SEQ ID NO:7346、201、7400、7409、224和225；SEQ ID NO:7405、201、7403、7409、224和225；SEQ ID NO:7407、201、7403、7409、224和225；SEQ ID NO:7427、201、7403、7409、224和225；或SEQ ID NO:7430、201、7403、7409、224和225。6.根据权利要求2
‑
5中任一项所述的多功能性分子，其中所述VH包含选自SEQ ID NO:7420、7423、7411、7412、7413、7414、7415、7416、7417、7425、7428和7431的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)，并且/或者所述VL包含选自SEQ ID NO:7419和7418的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)。7.根据权利要求2
‑
6中任一项所述的多功能性分子，其中所述VH和VL分别包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:7420和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7423和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7411和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7412和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7413和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7414和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7415和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7416和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7417和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7425和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7428和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7431和7419(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7420和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7423和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7411和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7412和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7413和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7414和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7415和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7416和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7417和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7425和7418(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7428和7418，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列；SEQ ID NO:7431和7418，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的多功能性分子，其中：(i)所述第一抗原结合结构域对包含TRBC2的T细胞受体比对不包含TRBC2的T细胞受体具有更高的亲和力，任选地其中所述第一抗原结合结构域与TRBC2之间结合的KD不超过所
述第一抗原结合结构域与不包含TRBC2的T细胞受体之间结合的KD的40％、30％、20％、10％、1％、0.1％或0.01％；(ii)所述第一抗原结合结构域对包含TRBC2的T细胞受体比对包含TRBC1的T细胞受体具有更高的亲和力，任选地其中所述第一抗原结合结构域与TRBC2之间结合的KD不超过所述第一抗原结合结构域与不包含TRBC1的T细胞受体之间结合的KD的40％、30％、20％、10％、1％、0.1％或0.01％；或(iii)所述第一抗原结合结构域与淋巴瘤细胞或淋巴细胞(例如，T细胞)上TRBC2的结合不明显活化所述淋巴瘤细胞或淋巴细胞(例如，T细胞)，例如，如通过T细胞增殖、T细胞活化标记物(例如，CD69或CD25)的表达和/或细胞因子(例如，TNFα和IFNγ)的表达所测量的。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的多功能性分子，其中所述第二抗原结合结构域包含表20A或表20B、表22、表23A或表23B、表24、表25、表26、表21A或表21B、和表17的任一者中公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的多功能性分子，其中所述第二抗原结合结构域包含VH和VL，所述VH包含重链互补决定区1(VHCDR1)、VHCDR2和VHCDR3，所述VL包含轻链互补决定区1(VLCDR1)、VLCDR2和VLCDR3，其中所述第二抗原结合结构域的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3分别包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:7313、6001和7315；SEQ ID NO:7313、6001和6002；SEQ ID NO:7313、6008和6009；SEQ ID NO:7313、7385和7315；SEQ ID NO:7313、7318和6009；SEQ ID NO:C019、C021和C023；SEQ ID NO:C033、C035和C037；SEQ ID NO:C047、C049和C051；SEQ ID NO:C061、C063和C065；SEQ ID NO:C075、C077和C079；SEQ ID NO:C089、C091和C093；SEQ ID NO:C103、C105和C107；或SEQ ID NO:C116、C118和C120。11.根据权利要求10所述的多功能性分子，其中所述第二抗原结合结构域的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3分别包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:7326、7327和7329；SEQ ID NO:6063、6064和7293；SEQ ID NO:6070、6071和6072；SEQ ID NO:6070、6064和7321；SEQ ID NO:C026、C028和C030；SEQ ID NO:C040、C042和C044；SEQ ID NO:C054、C056和C058；
SEQ ID NO:C068、C070和C072；SEQ ID NO:C082、C084和C086；SEQ ID NO:C096、C098和C100；SEQ ID NO:C110、C112和C113；或SEQ ID NO:C123、C125和C127。12.根据权利要求10或11所述的多功能性分子，其中所述第二抗原结合结构域的VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3分别包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:7313、6001、7315、7326、7327和7329；SEQ ID NO:7313、6001、6002、6063、6064和7293；SEQ ID NO:7313、6008、6009、6070、6071和6072；SEQ ID NO:7313、7385、7315、6070、6064和7321；SEQ ID NO:7313、7318、6009、6070、6064和7321；SEQ ID NO:C019、C021、C023、C026、C028和C030；SEQ ID NO:C033、C035、C037、C040、C042和C044；SEQ ID NO:C047、C049、C051、C054、C056和C058；SEQ ID NO:C061、C063、C065、C068、C070和C072；SEQ ID NO:C075、C077、C079、C082、C084和C086；SEQ ID NO:C089、C091、C093、C096、C098和C100；SEQ ID NO:C103、C105、C107、C110、C112和C113；或SEQ ID NO:C116、C118、C120、C123、C125和C127。13.根据权利要求10
‑
12中任一项所述的多功能性分子，其中：(i)所述第二抗原结合结构域的VH包含选自SEQ ID NO:7302、7298、7300、7301、7303和7304的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)，并且/或者所述第二抗原结合结构域的VL包含选自SEQ ID NO:7309、7305、7299和7306
‑
7308的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；(ii)所述第二抗原结合结构域的VH包含选自SEQ ID NO:6121或6123
‑
6128的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)，并且/或者所述第二抗原结合结构域的VL包含选自SEQ ID NO:7294或6137
‑
6141的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；或(iii)所述第二抗原结合结构域的VH包含选自SEQ ID NO:6122或6129
‑
6134的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)，并且/或者所述第二抗原结合结构域的VL包含选自SEQ ID NO:6136或6142
‑
6147的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)或(iv)所述第二抗原结合结构域的VH包含选自SEQ IDNO:C001
‑
C008的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)，并且/或者所述第二抗原结合结构域的VL包含选自SEQ ID NO:C009
‑
C016的氨基酸序列(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)。14.根据权利要求10
‑
13中任一项所述的多功能性分子，其中所述第二抗原结合结构域的VH和VL分别包含以下氨基酸序列：
SEQ ID NO:7302和7309(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:7302和7305(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)或SEQ ID NO:C017
‑
C024中的任一者。15.根据权利要求10
‑
14中任一项所述的多功能性分子，其中所述第二抗原结合结构域包含以下氨基酸序列：SEQ ID NO:7311或7310(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；SEQ ID NO:6187或6188(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；或SEQ ID NO:6189或6190(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的多功能性分子，其中所述多功能性分子单价结合至TRBC2。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的多功能性分子，其中所述多功能性分子包含图30A
‑
30D中任一个所示的构型，其中：(i)所述多功能性抗体分子包含抗TRBC2 Fab和抗NKp30 scFv，例如，包含图30A中所示的构型；(ii)所述多功能性抗体分子包含抗TRBC2 Fab和抗NKp30 Fab，例如，包含图30B中所示的构型；(iii)所述多功能性抗体分子包含抗NKp30 Fab和抗TRBC2 scFv，例如，包含图30C中所示的构型；或(iv)所述多功能性抗体分子包含抗TRBC2 scFv和抗NKp30 scFv，例如，包含图30D中所示的构型。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的多功能性分子，其进一步包含二聚化模块，所述二聚化模块包含一个或多个免疫球蛋白链恒定区(例如，Fc区)，所述免疫球蛋白链恒定区包含以下中的一种或多种：成对的空腔
‑
突起(“杵
‑
臼”)、静电相互作用或链交换。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的多功能性分子，其包含表9A或表9B、表10、表11、表12、表13、表14、表15、表17、表39的任一者中公开的抗TRBC2氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列，和/或表格表20A或表20B、表22、表23A或表23B、表24、表25、表26、表21A或表21B、表17和表15的任一者中公开的抗NKp30氨基酸序列，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的多功能性分子，其包含：(i)SEQ ID NO:7420的抗TRBC2 VH(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)、SEQ ID NO:7419的抗TRBC2 VL(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)、SEQ IDNO:7302的抗NKp30 VH(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)和SEQ ID NO:7309的抗NKp30 VL(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；(ii)SEQ ID NO:7420的抗TRBC2 VH(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)、SEQ ID NO:7419的抗TRBC2 VL(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)和SEQ IDNO:7311的抗NKp30 scFv(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；或(iii)SEQ ID NO:7438、7439和7383(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)。
21.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的多功能性分子，其包含：(i)SEQ ID NO:7423的抗TRBC2 VH(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)、SEQ ID NO:7419的抗TRBC2 VL(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)、SEQ ID NO:7302的抗NKp30 VH(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)和SEQ ID NO:7309的抗NKp30 VL(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；(ii)SEQ ID NO:7423的抗TRBC2VH(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)、SEQ ID NO:7419的抗TRBC2 VL(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)和SEQ ID NO:7311的抗NKp30 scFv(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)；或(iii)SEQ ID NO:7440、7439和7383(或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列)。22.一种多功能性分子，其包含：(i)结合至T细胞受体β链恒定结构域1(TRBC1)的第一抗原结合结构域，以及(ii)结合至NKp30的第二抗原结合结构域，其中所述第一抗原结合结构域包含表5A或表5B、表5A或表5B、表6、或表7的任一者中公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域(例如，SEQ IDNO:B001
‑
B095中的任一者)，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。23.根据权利要求22所述的多功能性分子，其中所述第二抗原结合结构域包含本文公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域。24.一种多功能性分子，其包含：(i)结合至T细胞受体β链恒定结构域1(TRBC1)的第一抗原结合结构域，以及(ii)结合至NKp30的第二抗原结合结构域，其中所述第二抗原结合结构域包含表格表23A或表23B、表24、表25、或表26的任一者中公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域(例如，SEQ ID NO:C001
‑
C128中的任一者)，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。25.根据权利要求24所述的多功能性分子，其中所述第一抗原结合结构域包含本文公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域。26.一种结合至TRBC2的抗体分子，其包含表9A或表9B、表10、表11、表12、表13、表14、表15、和表17、表39的任一者中公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。27.一种结合至TRBC1的抗体分子，其包含表5A或表5B、表5A或表5B、表6、或表7的任一者中公开的一个或多个CDR、框架区、可变区或抗原结合结构域(例如，SEQ ID NO:B001
‑
B095中的任一者)，或与其具有至少85％、90％、95％或99％同一性的序列。28.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的多功能性分子或根据权利要求22所述的抗体分子，其进一步包含重链恒定区变体，例如，Fc区变体，所述重链恒定区变体包含导致对至少一种Fc受体的亲和力降低或消除的一个或多个突变，任选地其中所述一个或多个突变导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)或补体依赖性细胞毒性(CDC)降低或消除。29.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的多功能性分子或根据权利要求26或27所述的抗体分子，其中所述Fc区变体包含表18中公开的一个或多个突变，任选地其中所述Fc区变体包含N297A突变。30.一种核酸分子，其编码权利要求1
‑
25中任一项所述的多功能性分子或权利要求26
或27所述的抗体分子。31.一种载体，其包含权利要求30所述的核酸分子。32.一种细胞，其包含权利要求30所述的核酸分子或权利要求31所述的载体。33.一种制备例如产生权利要求1
‑
25中任一项所述的多功能性分子或权利要求26
‑
27中任一项所述的抗体分子的方法，其包括在适于基因表达和/或同源二聚化或异源二聚化的条件下培养权利要求32所述的细胞。34.一种药物组合物，其包含权利要求1
‑
25中任一项所述的多功能性分子或权利要求26
‑
27中任一项所述的抗体分子，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂。35.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的对象施用权利要求1
‑
25中任一项所述的多功能性分子，其中所述多功能性分子以有效治疗所述癌症的量施用。36.根据权利要求35所述的方法，其进一步包括鉴定、评估或选择需要治疗的对象，其中鉴定、评估或选择包括确定对象是否具有表达包含TRBC2的T细胞受体的癌细胞。37.根据权利要求36所述的方法，其进一步包括，响应于确定对象具有表达包含TRBC2的T细胞受体的癌细胞：选择用包含结合至包含TRBC2的T细胞受体的抗原结合结构域的多功能性分子进行治疗的所述对象，并施用包含结合至包含TRBC2的T细胞受体的抗原结合结构域的多功能性分子。38.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的权利要求34所述的药物组合物，或包含有效量的权利要求1
‑
25、26或27中任一项所述的多功能性分子的组合物。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述癌症是T细胞淋巴瘤或白血病，其中所述癌细胞表达包含TRBC2的T细胞受体。40.一种鉴定需要治疗癌症的对象的方法，其包括确定所述对象是否存在表达包含TRBC2的T细胞受体的癌细胞，其中：确定所述对象具有表达包含TRBC2的T细胞受体的癌细胞。41.根据权利要求35
‑
40中任一项所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。42.根据权利要求35
‑
41中任一项所述的方法，其中所述癌症选自获得性免疫缺陷综合征(AIDS)相关淋巴瘤、血管免疫母细胞性T...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：马伦戈治疗公司，
类型：发明
国别省市：