6,7-二氟-8-羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸的合成方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种重要的药物中间体6,7

【技术实现步骤摘要】
6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸的合成方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体地说，涉及一种6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸(式I)的合成方法。

技术介绍

[0002]6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸(式I)是一种重要的医药化工中间原料，主要用于左氧氟沙星的合成。以6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸为原料，只需要通过环合、取代两步反应即可得到左氧氟沙星。反应式如下所示：
[0003][0004]但是，目前尚未有适用于工业化大产量生产的6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸(式I)的合成方法，限制了左氧氟沙星的便捷合成的途径。因此，急需设计出适用于工业化大生产的原料6,7
>‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸(式I)的合成方法，为后续生产左氧氟沙星奠定坚实的基础。

技术实现思路

[0005]本专利技术为了克服上述技术问题，提供了一种6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸(式I)的合成方法，为后续生产左氧氟沙星的便利性提供保障。该方法制备原料易得，收率高，适用于工业化推广使用。
[0006]解决上述技术问题的技术方案如下：
[0007]以3,4
‑
二氟
‑2‑
羟基苯胺和2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联反应、环合反应和水解反应后得到式I所示的6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸；
[0008]合成路线如下：
[0009][0010]包括以下步骤：
[0011]1)偶联反应：
[0012]将2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸和3,4
‑
二氟
‑2‑
羟基苯胺按照重量比为1：1.2
～1.5加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入吡啶，所述的吡啶加入总量为2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸重量的0.5～0.7倍，升温至回流温度，保持回流状态，持续搅拌反应5～6h，后处理得偶联化合物；
[0013]2)环合反应：
[0014]向步骤1)得到的偶联化合物中加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为无水磷酸；其中，步骤1)中所述的2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸与本步骤所述的无水磷酸加入量的重量体积比为1：5～9(g/mL)；保持100
±
2℃反应4～5h，将混合物冷却至60℃以下，倒入饱和碳酸氢钠冰水中，搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到式II所示的2
‑
(((3
‑
(乙氧基羰基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑8‑
基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品。
[0015]3)水解反应：
[0016]将步骤2)得到的式II所示的2
‑
(((3
‑
(乙氧基羰基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑8‑
基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品加入至乙酸溶剂中，升高温度至回流，在浓硫酸存在的条件下水解，所述的式II所示的2
‑
(((3
‑
(乙氧基羰基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑8‑
基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯、浓硫酸、水、乙酸的重量比为1：0.8～1.0：1.0～2.0：7～8；搅拌反应6～7h，后处理后得水解产物6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸粗品，再用乙酸乙酯重结晶提纯后得到产物纯品。
[0017]进一步地说，步骤1)所述的后处理是用溶剂稀释至体积为原来的1.3～1.5倍，其中溶剂为乙酸乙酯或乙酸甲酯的任意一种。分别用质量浓度为5％的HCl水溶液、质量浓度为5％的NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤至少一次，用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸得到偶联化合物。
[0018]进一步地说，步骤3)所述的后处理包括反应完后冷却，减压回收乙酸，残留物倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥得水解产物式I所示的6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸粗品。
[0019]本专利技术的另一个目的在于提供一种如上述方法制备的式I所示的6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸作为生产左氧氟沙星的原料，通过环合、取代两步反应得到左氧氟沙星，该方法具有反应步骤简单，各步反应收率好、适合工业化应用等优点。
[0020]反应式如下所示：
[0021][0022]本专利技术的有益效果是：
[0023本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的6,7
‑
二氟
‑8‑
羟基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸的合成方法，其特征在于，以3,4
‑
二氟
‑2‑
羟基苯胺和2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸为原料，依次经过偶联反应、环合反应和水解反应后得到；合成路线如下：包括以下步骤：1)偶联反应：将2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸和3,4
‑
二氟
‑2‑
羟基苯胺按照重量比为1：1.2～1.5加入至反应容器内，并分多次向反应容器内加入吡啶，所述的吡啶加入总量为2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸重量的0.5～0.7倍，升温至回流温度，保持回流状态，持续搅拌反应5～6h，后处理得偶联化合物；2)环合反应：向步骤1)得到的偶联化合物中加入酸性环合剂，所述的酸性环合剂为无水磷酸；其中，步骤1)中所述的2
‑
(氯亚甲基)
‑
1,3
‑
二乙酯丙二酸与本步骤所述的无水磷酸加入量的重量体积比为1：5～9(g/mL)；保持100
±
2℃反应4～5h，经萃取、洗涤、干燥、过滤处理后得到式II所示的2
‑
(((3
‑
(乙氧基羰基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑8‑
基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品；3)水解反应：将步骤2)得到的式II所示的2
‑
(((3
‑
(乙氧基羰基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑8‑
基)氧基)亚甲基)丙二酸二乙酯粗品加入至乙酸溶剂中，升高温度至回流，在浓硫酸存在的条件下水解，所述的式II所示的2
‑
(((3
‑
(乙氧基羰基)
‑
6,7
‑
二氟
‑4‑
氧代
‑
1,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹文娟，徐芳芳，吴燕枫，顾赵芬，周峰，
申请(专利权)人：常州兰陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：