经取代的己糖醇类用于治疗恶性肿瘤的用途制造技术

本发明专利技术涉及经取代的己糖醇类用于治疗恶性肿瘤的用途。使用二脱水半乳糖醇提供一种新颖的治疗方式以治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤。二脱水半乳糖醇作为烷化剂而作用于DNA上引起N7甲基化。二脱水半乳糖醇是对抑制癌症干细胞的生长有效并有抵抗耐替莫唑胺的肿瘤的活性；药物作用与于MGMT修复机转无关。关。

【技术实现步骤摘要】
经取代的己糖醇类用于治疗恶性肿瘤的用途
[0001]本申请是申请号为201380015319.5，申请日为2013年1月22日，专利技术名称为“包括二脱水半乳糖醇和类似物的经取代的己糖醇类于治疗包括多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的肿瘤疾病和癌症干细胞的用途”的中国专利申请的分案申请。
[0002]对照参考
[0003]本申请案是主张由J.Bacha等人于2012年1月20日提交的美国临时申请案第61/589,029号的权益，并以“二脱水半乳糖醇于治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的用途(Use of Dianhydrogalactitol to Treat Glioblastoma Multiforme and Medulloblastoma)”为题，其内容是以此参考方式全文并入本文中。


[0004]本申请是有关于二脱水半乳糖醇(DAG)和其类似物及衍生物于治疗多形性胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤的用途，以及适合供此用途的医药组成物。

技术介绍

[0005]多形性胶质母细胞瘤(GBM)为发生于人类的最常见且具侵略性的恶性原发脑瘤(primary brain tumor)。多形性胶质母细胞瘤涉及神经胶细胞(glial cells)；其占了全部功能性组织脑瘤案例中的52％和全部颅内肿瘤案例的20％。据估计于欧洲和北美地区，其发病频率为每100,000人中有2至3个案例。
[0006]虽然有各式治疗方式，包括以开颅手术将所述肿瘤尽可能进行手术切除，并接着后续或同时进行化学辐射治疗、以贝伐单抗(bevacizumab)进行抗血管新生疗法(antiangiogenic therapy)、加马刀辐射手术(gamma knife radiosurgery)和以皮质类固醇进行症状管理(symptomatic management)多形性胶质母细胞瘤具有极差的预后。多形性胶质母细胞瘤患者的的存活时间中位数为仅14个月。
[0007]多形性胶质母细胞瘤的常见症状包括癫痫发作、恶心、呕吐、头痛和轻偏瘫(hemiparesis)。然而，由于涉及大脑颞叶和额叶，故多形性胶质母细胞瘤最普遍发生的单一症状为记忆、人格或神经系统功能的逐渐损伤。此种由多形性胶质母细胞瘤所引起的症状是高度取决于所述肿瘤部位和较低取决于其实际病理。所述肿瘤可快速开始产生症状，但偶尔也会无症状直到其达到极大的尺寸。
[0008]多形性胶质母细胞瘤的病因大部分仍为未知。不知何故，多形性胶质母细胞瘤较常发作于男性。多数胶质母细胞瘤显示为散发性，没有任何显著的遗传倾向(genetic predisposition)。多形性胶质母细胞瘤与许多已知的致癌风险因子，包括饮食、抽烟和暴露于电磁场之间没有找到关联。有一些病毒性病因的建议可能为SV40(猿猴病毒40)或细胞肥大病毒(cytomegalovirus)。暴露于游离辐射亦可能和多形性胶质母细胞瘤间有一些关联。此外，有人提出聚氯乙烯的暴露和多形性胶质母细胞瘤之间的关联；工作场所中的铅暴露亦被建议为可能原因。脑瘤发病率和疟疾之间的关联建议了疟蚊，即携带疟疾的病原者，可能传输了病毒或其他多形性胶质母细胞瘤的致病因子。
[0009]多形性胶质母细胞瘤亦相对较常见于年龄超过50岁的高加索人或亚洲人种，及已经患有可发展为更高恶性度肿瘤的低恶性度星状细胞瘤(astrocytoma)的患者中。此外，具有后述基因疾病之一者和多形性胶质母细胞瘤的较高发生率有关联：神经纤维瘤(neurofibromatosis)、结节性硬化症(tuberous sclerosis)、逢希伯
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林道症(Von Hippel
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Lindau disease)、李
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佛美尼症候群(Li
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Fraumeni syndrome)或塔可特氏症候群(Turcot syndrome)。
[0010]多形性胶质母细胞瘤通常具有特征为存在被未分化细胞所包围的小面积的坏死组织。这些特征与血管增生的存在辨别不具有这些主要特征的这些源自第三级星状细胞瘤的的恶性肿瘤。
[0011]神经胶质母细胞瘤肿瘤有4种亚型(subtypes)。所谓的“典型”(“classical”)亚型中极大比例(97％)的肿瘤携有额外拷贝数的上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因，且多数此类肿瘤具有高于正常的EGFR表现，然而常于胶质母细胞瘤中发生突变的的TP 53基因(其是一种具有大量抗癌活性的肿瘤抑制基因)则鲜少于此亚型中发生突变。相比而言，原神经亚型则的TP53基因和PDGFRA基因经常具有高的的变异率，所述基因编码衍生自α型血小板的生长因子受体；以及lDH1基因，基因编码异柠檬酸去氢酶1。间叶(mesenchymal)亚型的特征为NF1基因(所述基因编码神经纤维瘤蛋白第一型(Neurofibromin type 1)中有高突变率或变异率所述和EGFR基因中的较少变异，且EGFR的表现小于其他亚型。
[0012]多形性胶质母细胞瘤经常形成于大脑白质(cerebral white matter)，生长快速且可在产生症状前就变得非常大。少于10％的多形性胶质母细胞瘤在低恶性星状细胞瘤或退行性星状细胞瘤(anaplastic astrocytoma)的退化之后形成较慢；此类肿瘤是所谓的继发性多形性胶质母细胞瘤(secondary GBM)，且相对较常见于较年轻的患者。所述肿瘤可能延伸到脑膜和脑室壁而导致脑脊髓液(cerebrospinal fluid,CSF)中不正常的高蛋白质含量(大于100毫克(mg)/公合(dL))以及为10至100个细胞(大多为淋巴球)的偶发的脑脊髓液细胞增多(pleocytosis)。存在于脑脊髓液中的恶性细胞鲜少扩散到脊髓或造成脑膜神经胶质瘤(meningeal gliomatosis)；然而，超出中枢神经系统的多形性胶质母细胞瘤的转移极为罕见。约50％的多形性胶质母细胞瘤占据大脑半球多于一叶或为双边。此类型肿瘤通常起因于大脑且可能很少显示出传统渗透穿过胼胝体(corpus callosum)，产生双边(蝴蝶状)的神经胶质瘤。所述肿瘤可根据出血量或坏死存在或所述肿瘤的年龄而呈现出各式外型。多形性胶质母细胞瘤的电脑断层扫描通常显示为非均质肿块，具有低密度(hypodense)中心和周围水肿的各式环状增强。来自肿瘤的肿块效应及周围水肿可能紧缩脑室及造成水脑症(hydrocephalus)。
[0013]具有类似干细胞特性的癌细胞是发现于胶质母细胞瘤中。这可能是其可抵抗惯常治疗及其高复发率的一个原因。
[0014]多形性胶质母细胞瘤在磁振造影(Magnetic Resonance Imaging,MRI)上常存在典型特征，但此些特征并非只发生于多形性胶质母细胞瘤，而可能由其他病症造成。具体而言，当以磁振造影观察时，多形性胶质母细胞瘤经常呈现环状增强病变(ring
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种将治疗有效量的选自由二脱水半乳糖醇、二乙酰二脱水半乳糖醇和二溴卫矛醇所组成群组的经取代的己糖醇衍生物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗具有O6‑
甲基鸟嘌呤
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DNA
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甲基转移酶驱动的抗性的恶性肿瘤。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述恶性肿瘤是多形性胶质母细胞瘤。3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述恶性肿瘤的特征在于具有甲基化的启动子的MGMT基因。4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述恶性肿瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：德玛公司，
类型：发明
国别省市：