作为HPK1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途制造技术

公开了式(I)的化合物，使用该化合物抑制HPK1活性的方法和包含此类化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗、预防或改善与HPK1活性相关的疾病或障碍，如癌症。如癌症。如癌症。

【技术实现步骤摘要】
作为HPK1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
[0001]本申请是申请号为2017800687222的中国专利技术专利申请(申请日：2017年9月8日，专利技术名称：作为HPK1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途)的分案申请。


[0002]本公开文本提供了化合物以及它们的组合物和使用方法。该化合物调节造血祖细胞激酶1(HPK1)活性，并且可用于治疗包括癌症在内的多种疾病。

技术介绍

[0003]最初从造血祖细胞克隆的造血祖细胞激酶1(HPK1)是MAP激酶激酶激酶激酶(MAP4K)家族的成员，该家族包括MAP4K1/HPK1、MAP4K2/GCK、MAP4K3/GLK、MAP4K4/HGK、MAP4K5/KHS和MAP4K6/MINK(Hu,M.C.等人,Genes Dev,1996.10(18):第2251
‑
64页)。HPK1特别令人感兴趣，因为它主要在诸如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞等造血细胞中表达(Hu,M.C.等人,Genes Dev,1996.10(18):第2251
‑
64页；Kiefer,F.等人,EMBO J,1996.15(24):第7013
‑
25页)。已经显示HPK1激酶活性在T细胞受体(TCR)(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399
‑
408页)、B细胞受体(BCR)(Liou,J.等人,Immunity,2000.12(4):第399
‑
408页)、转化生长因子受体(TGF
‑
βR)(Wang,W.等人,J Biol Chem,1997.272(36):第22771
‑
5页；Zhou,G.等人,J Biol Chem,1999.274(19):第13133
‑
8页)或G
s
偶联的PGE2受体(EP2和EP4)(Ikegami,R.等人,J Immunol,2001.166(7):第4689
‑
96页)活化后被诱导。因此，HPK1调节多种免疫细胞的不同功能。
[0004]HPK1在调节多种免疫细胞的功能方面是重要的，并且它已经牵涉于自身免疫性疾病和抗肿瘤免疫中(Shui,J.W.等人,Nat Immunol,2007.8(1):第84
‑
91页；Wang,X.等人,J Biol Chem,2012.287(14):第11037
‑
48页)。HPK1敲除小鼠更容易诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(Shui,J.W.等人,Nat Immunol,2007.8(1):第84
‑
91页)。在人体中，HPK1在银屑病性关节炎患者的外周血单核细胞或系统性红斑狼疮(SLE)患者的T细胞中下调(Batliwalla,F.M.等人,Mol Med,2005.11(1
‑
12):第21
‑
9页)。这些观察结果表明，HPK1活性的减弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1还可以经由T细胞依赖性机制控制抗肿瘤免疫。在产生PGE2的Lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在HPK1敲除小鼠中发展得更慢(参见US 2007/0087988)。另外，显示HPK1缺陷型T细胞的过继转移在控制肿瘤生长和转移方面比野生型T细胞更有效(Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother,2010.59(3):第419
‑
29页)。类似地，与野生型BMDC相比，来自HPK1敲除小鼠的BMDC更有效地产生T细胞应答以根除Lewis肺癌(Alzabin,S.等人,J Immunol,2009.182(10):第6187
‑
94页)。这些数据连同HPK1在造血细胞中的表达受限以及对免疫细胞的正常发育缺乏影响表明，HPK1可能是增强抗肿瘤免疫的优良药物靶标。因此，需要调节HPK1活性的新化合物。

技术实现思路

[0005]本公开文本尤其提供了一种式(I)的化合物：
[0006][0007]或其药学上可接受的盐，其中组成变量如本文所定义。
[0008]本公开文本还提供了一种药物组合物，其包含本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0009]本公开文本还提供了抑制HPK1活性的方法，其包括向个体给予本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐。
[0010]本公开文本还提供了治疗患者的疾病或障碍的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
[0011]化合物
[0012]本公开文本提供了式(I)的化合物：
[0013][0014]或其药学上可接受的盐，其中：
[0015]R1选自Cy1、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、卤基、CN、NO2、OR
a
、SR
a
、C(O)R
b
、C(O)NR
c
R
d
、C(O)OR
a
、OC(O)R
b
、OC(O)NR
c
R
d
、NR
c
R
d
、NR
c
C(O)R
b
、NR
c
C(O)OR
a
、NR
c
C(O)NR
c
R
d
、C(＝NR
e
)R
b
、C(＝NOR
a
)R
b
、C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、NR
c
C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、NR
c
S(O)R
b
、NR
c
S(O)2R
b
、NR
c
S(O)2NR
c
R
d
、S(O)R
b
、S(O)NR
c
R
d
和S(O)2NR
c
R
d
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
10
的取代基取代；
[0016]Cy1选自C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中每个4
‑
10元杂环烷基和5
‑
10元杂芳基具有至少一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1选自Cy1、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、卤基、CN、NO2、OR
a
、SR
a
、C(O)R
b
、C(O)NR
c
R
d
、C(O)OR
a
、OC(O)R
b
、OC(O)NR
c
R
d
、NR
c
R
d
、NR
c
C(O)R
b
、NR
c
C(O)OR
a
、NR
c
C(O)NR
c
R
d
、C(＝NR
e
)R
b
、C(＝NOR
a
)R
b
、C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、NR
c
C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、NR
c
S(O)R
b
、NR
c
S(O)2R
b
、NR
c
S(O)2NR
c
R
d
、S(O)R
b
、S(O)NR
c
R
d
和S(O)2NR
c
R
d
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
10
的取代基取代；Cy1选自C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基，其中每个4
‑
10元杂环烷基和5
‑
10元杂芳基具有至少一个成环碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中该N和S任选地被氧化；其中5
‑
10元杂芳基和4
‑
10元杂环烷基的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
10
的取代基取代；Cy
A
是任选地被1、2、3或4个独立地选自R
20
的取代基取代的C6‑
10
芳基；R2选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基、卤基、CN、OR
a7
、SR
a7
、C(O)R
b7
、C(O)NR
c7
R
d7
、C(O)OR
a7
、NR
c7
R
d7
、NR
c7
C(O)R
b7
、NR
c7
C(O)OR
a7
、NR
c7
S(O)R
b7
、NR
c7
S(O)2R
b7
、NR
c7
S(O)2NR
c7
R
d7
、S(O)R
b7
、S(O)NR
c7
R
d7
、S(O)2R
b7
和S(O)2NR
c7
R
d7
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
30
的取代基取代；每个R
10
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基、卤基、CN、NO2、OR
a1
、SR
a1
、C(O)R
b1
、C(O)NR
c1
R
d1
、C(O)OR
a1
、OC(O)R
b1
、OC(O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(O)R
b1
、NR
c1
C(O)OR
a1
、NR
c1
C(O)NR
c1
R
d1
、C(＝NR
e1
)R
b1
、C(＝NOR
a1
)R
b1
、C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝NR
e1
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(O)R
b1
、NR
c1
S(O)2R
b1
、NR
c1
S(O)2NR
c1
R
d1
、S(O)R
b1
、S(O)NR
c1
R
d1
、S(O)2R
b1
和S(O)2NR
c1
R
d1
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
11
的取代基取代；或者两个R
10
取代基与它们所附接的碳原子一起形成螺3
‑
7元杂环烷基环或螺C3‑6环烷基环；其中每个螺3
‑
7元杂环烷基环具有至少一个成环碳原子和1、2或3个独立地选自N、O和S的成环杂原子；其中每个螺3
‑
7元杂环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该螺3
‑
7元杂环烷基环和螺C3‑6环烷基环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
11
的取代基取代；
每个R
11
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基、卤基、CN、OR
a3
、SR
a3
、C(O)R
b3
、C(O)NR
c3
R
d3
、C(O)OR
a3
、NR
c3
R
d3
、NR
c3
C(O)R
b3
、NR
c3
C(O)OR
a3
、NR
c3
S(O)R
b3
、NR
c3
S(O)2R
b3
、NR
c3
S(O)2NR
c3
R
d3
、S(O)R
b3
、S(O)NR
c3
R
d3
、S(O)2R
b3
和S(O)2NR
c3
R
d3
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
12
的取代基取代；每个R
12
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、4
‑
7元杂环烷基、卤基、CN、OR
a5
、SR
a5
、C(O)R
b5
、C(O)NR
c5
R
d5
、C(O)OR
a5
、NR
c5
R
d5
、NR
c5
C(O)R
b5
、NR
c5
C(O)OR
a5
、NR
c5
S(O)R
b5
、NR
c5
S(O)2R
b5
、NR
c5
S(O)2NR
c5
R
d5
、S(O)R
b5
、S(O)NR
c5
R
d5
、S(O)2R
b5
和S(O)2NR
c5
R
d5
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基和4
‑
7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
g
的取代基取代；每个R
20
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基、卤基、CN、NO2、OR
a2
、SR
a2
、C(O)R
b2
、C(O)NR
c2
R
d2
、C(O)OR
a2
、OC(O)R
b2
、OC(O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(O)R
b2
、NR
c2
C(O)OR
a2
、NR
c2
C(O)NR
c2
R
d2
、C(＝NR
e2
)R
b2
、C(＝NOR
a2
)R
b2
、C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝NR
e2
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
S(O)R
b2
、NR
c2
S(O)2R
b2
、NR
c2
S(O)2NR
c2
R
d2
、S(O)R
b2
、S(O)NR
c2
R
d2
、S(O)2R
b2
和S(O)2NR
c2
R
d2
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
21
的取代基取代；或者该Cy
A
环上的两个相邻的R
20
取代基与它们所附接的原子一起形成稠合的C3‑7环烷基环；其中该稠合的C3‑7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该稠合的C3‑7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R
21
的取代基取代；每个R
21
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基、卤基、CN、OR
a4
、SR
a4
、C(O)R
b4
、C(O)NR
c4
R
d4
、C(O)OR
a4
、NR
c4
R
d4
、NR
c4
C(O)R
b4
、NR
c4
C(O)OR
a4
、NR
c4
S(O)R
b4
、NR
c4
S(O)2R
b4
、NR
c4
S(O)2NR
c4
R
d4
、S(O)R
b4
、S(O)NR
c4
R
d4
、S(O)2R
b4
和S(O)2NR
c4
R
d4
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑3亚烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑3亚烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑3亚烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑3亚烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
22
的取代基取代；或者两个R
21
取代基与它们所附接的碳原子一起形成螺C3‑7环烷基环；其中该螺C3‑7环烷基环的成环碳原子任选地被氧代取代以形成羰基；并且其中该螺C3‑7环烷基环任选地被1、2、3或4个独立地选自R
22
的取代基取代；每个R
22
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
7元杂环烷基、卤基、CN、OR
a6
、SR
a6
、C(O)R
b6
、C(O)NR
c6
R
d6
、C(O)OR
a6
、NR
c6
R
d6
、NR
c6
C(O)R
b6
、NR
c6
C(O)OR
a6
、NR
c6
S(O)R
b6
、NR
c6
S(O)2R
b6
、NR
c6
S(O)2NR
c6
R
d6
、S(O)R
b6
、S(O)NR
c6
R
d6
、S(O)
2
R
b6
和S(O)2NR
c6
R
d6
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基和4
‑
7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
g
的取代基取代；每个R
30
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基、4
‑
7元杂环烷基、卤基、CN、OR
a8
、SR
a8
、C(O)R
b8
、C(O)NR
c8
R
d8
、C(O)OR
a8
、NR
c8
R
d8
、NR
c8
C(O)R
b8
、NR
c8
C(O)OR
a8
、NR
c8
S(O)R
b8
、NR
c8
S(O)2R
b8
、NR
c8
S(O)2NR
c8
R
d8
、S(O)R
b8
、S(O)NR
c8
R
d8
、S(O)2R
b8
和S(O)2NR
c8
R
d8
；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、苯基、5
‑
6元杂芳基和4
‑
7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
g
的取代基取代；每个R
a
和R
c
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
10
的取代基取代；每个R
d
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
10
的取代基取代；或者与同一个N原子附接的任何R
c
和R
d
与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R
10
的取代基取代的4
‑
10元杂环烷基；每个R
b
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
10
的取代基取代；每个R
e
独立地选自H、CN、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C1‑6烷硫基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基氨基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑6烷基氨基甲酰基、二(C1‑6烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、C1‑6烷基氨基磺酰基和二(C1‑6烷基)氨基磺酰基；每个R
a1
、R
c1
和R
d1
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R
11
的取代基取代；或者与同一个N原子附接的任何R
c1
和R
d1
与它们所附接的N原子一起形成任选地被1、2、3或4个独立地选自R
11
的取代基取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基；每个R
b1
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、4
‑
10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和5
‑
10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶海芬，O，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：