NOTCH抑制剂及其用途制造技术

本文尤其公开了用于抑制Notch的化合物及其用途。其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NOTCH抑制剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年5月21日提交的美国临时申请号63/028,194的权益，所述专利以引用的方式整体且出于所有目的并入本文。

技术介绍

[0003]Notch是在Notch驱动的癌症中调节癌症干细胞(CSC)的主要发育途径。Notch信号传导是在表达配体的细胞与表达Notch受体的相邻细胞发生物理相互作用时启动的。Notch配体/受体相互作用导致γ
‑
分泌酶对Notch受体进行不可逆的切割，并且随后产生Notch胞内结构域(NICD)。NICD易位到细胞核，并且是逐步形成活性Notch转录复合物(NTC)所必需的，所述逐步形成包括募集DNA结合蛋白CSL，然后募集转录共激活因子Mastermind样1(transcriptional coactivator Mastermind
‑
like 1)。NTC随后募集额外的共激活因子并且驱动靶基因的转录。阻止NTC组装的化合物和方法将抑制NICD引导的转录，从而减少Notch相关癌症的生长。本文尤其公开了对这些问题和本领域已知的其他问题的解决方案。

技术实现思路

[0004]在一方面，提供了一种具有下式的化合物：
[0005]或其盐(例如，药学上可接受的盐)。
[0006]L1是键、
‑
N(R
L1
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑r/>、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
L1
)
‑
、
‑
N(R
L1
)C(O)
‑
、
‑
N(R
L1
)C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)N(R
L1
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SO2N(R
L1
)
‑
、
‑
N(R
L1
)SO2‑
、取代或未取代的亚烷基(例如，C1‑
C8、C1‑
C6或C1‑
C4)或者取代或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元、2至6元或2至4元)。
[0007]R1独立地是氢、卤素、
‑
CX
13
、
‑
CHX
12
、
‑
CH2X1、
‑
OCX
13
、
‑
OCH2X1、
‑
OCHX
12
、
‑
CN、
‑
SO
n1
R
1D
、
‑
SO
v1
NR
1A
R
1B
、
‑
NR
1C
NR
1A
R
1B
、
‑
ONR
1A
R
1B
、
‑
NHC(O)NR
1C
NR
1A
R
1B
、
‑
NHC(O)NR
1A
R
1B
、
‑
N(O)
m1
、
‑
NR
1A
R
1B
、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)
‑
OR
1C
、
‑
C(O)NR
1A
R
1B
、
‑
OR
1D
、
‑
NR
1A
SO2R
1D
、
‑
NR
1A
C(O)R
1C
、
‑
NR
1A
C(O)OR
1C
、
‑
NR
1A
OR
1C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基(例如，C1‑
C8、C1‑
C6或C1‑
C4)、取代或未取代的杂烷基(例如，2至8元、2至6元或2至4元)、取代或未取代的环烷基(例如，C3‑
C8、C3‑
C6或C5‑
C6)、取代或未取代的杂环烷基(例如，3至8元、3至6元或5至6元)、取代或未取代的芳基(例如，C6‑
C
10
、C
10
或苯基)或者取代或未取代的杂芳基(例如，5至10元、5至9元或5至6元)。
[0008]L2是键、
‑
N(R
L2
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
L2
)
‑
、
‑
N(R
L2
)C(O)
‑
、
‑
N(R
L2
)C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)N(R
L2
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SO2N(R
L2
)
‑
、
‑
N(R
L2
)SO2‑
、取代或未取代的亚烷基(例如，C1‑
C8、C1‑
C6或C1‑
C4)或者取代或未取代的亚杂烷基(例如，2至8元、2至6元或2至4
元)。
[0009]R2独立地是氢、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
OCX
23
、
‑
OCH2X2、
‑
OCHX
22
、
‑
CN、
‑
SO
n2
R...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有下式：其中R1是是R
10.A
是氢、卤素、
‑
CX
10.A3
、
‑
CHX
10.A2
、
‑
CH2X
10.A
、
‑
OCX
10.A3
、
‑
OCH2X
10.A
、
‑
OCHX
10.A2
、
‑
CN、
‑
SO
n10
R
10D
、
‑
SO
v10
NR
10A
R
10B
、
‑
NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
ONR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10A
R
10B
、
‑
N(O)
m10
、
‑
NR
10A
R
10B
、
‑
C(O)R
10C
、
‑
C(O)
‑
OR
10C
、
‑
C(O)NR
10A
R
10B
、
‑
OR
10D
、
‑
NR
10A
SO2R
10D
、
‑
NR
10A
C(O)R
10C
、
‑
NR
10A
C(O)OR
10C
、
‑
NR
10A
OR
10C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R
10.B
是氢、卤素、
‑
CX
10.B3
、
‑
CHX
10.B2
、
‑
CH2X
10.B
、
‑
OCX
10.B3
、
‑
OCH2X
10.B
、
‑
OCHX
10.B2
、
‑
CN、
‑
SO
n10
R
10D
、
‑
SO
v10
NR
10A
R
10B
、
‑
NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
ONR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10A
R
10B
、
‑
N(O)
m10
、
‑
NR
10A
R
10B
、
‑
C(O)R
10C
、
‑
C(O)
‑
OR
10C
、
‑
C(O)NR
10A
R
10B
、
‑
OR
10D
、
‑
NR
10A
SO2R
10D
、
‑
NR
10A
C(O)R
10C
、
‑
NR
10A
C(O)OR
10C
、
‑
NR
10A
OR
10C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R
10.C
是氢、卤素、
‑
CX
10.C3
、
‑
CHX
10.C2
、
‑
CH2X
10.C
、
‑
OCX
10.C3
、
‑
OCH2X
10.C
、
‑
OCHX
10.C2
、
‑
CN、
‑
SO
n10
R
10D
、
‑
SO
v10
NR
10A
R
10B
、
‑
NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
ONR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10A
R
10B
、
‑
N(O)
m10
、
‑
NR
10A
R
10B
、
‑
C(O)R
10C
、
‑
C(O)
‑
OR
10C
、
‑
C(O)NR
10A
R
10B
、
‑
OR
10D
、
‑
NR
10A
SO2R
10D
、
‑
NR
10A
C(O)R
10C
、
‑
NR
10A
C(O)OR
10C
、
‑
NR
10A
OR
10C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R
10.D
是氢、卤素、
‑
CX
10.D3
、
‑
CHX
10.D2
、
‑
CH2X
10.D
、
‑
OCX
10.D3
、
‑
OCH2X
10.D
、
‑
OCHX
10.D2
、
‑
CN、
‑
SO
n10
R
10D
、
‑
SO
v10
NR
10A
R
10B
、
‑
NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
ONR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10A
R
10B
、
‑
N(O)
m10
、
‑
NR
10A
R
10B
、
‑
C(O)R
10C
、
‑
C(O)
‑
OR
10C
、
‑
C(O)NR
10A
R
10B
、
‑
OR
10D
、
‑
NR
10A
SO2R
10D
、
‑
NR
10A
C(O)R
10C
、
‑
NR
10A
C(O)OR
10C
、
‑
NR
10A
OR
10C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的
杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R
10.E
是氢、卤素、
‑
CX
10.E3
、
‑
CHX
10.E2
、
‑
CH2X
10.E
、
‑
OCX
10.E3
、
‑
OCH2X
10.E
、
‑
OCHX
10.E2
、
‑
CN、
‑
SO
n10
R
10D
、
‑
SO
v10
NR
10A
R
10B
、
‑
NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
ONR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10C
NR
10A
R
10B
、
‑
NHC(O)NR
10A
R
10B
、
‑
N(O)
m10
、
‑
NR
10A
R
10B
、
‑
C(O)R
10C
、
‑
C(O)
‑
OR
10C
、
‑
C(O)NR
10A
R
10B
、
‑
OR
10D
、
‑
NR
10A
SO2R
10D
、
‑
NR
10A
C(O)R
10C
、
‑
NR
10A
C(O)OR
10C
、
‑
NR
10A
OR
10C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；L2是键、
‑
N(R
L2
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
L2
)
‑
、
‑
N(R
L2
)C(O)
‑
、
‑
N(R
L2
)C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)N(R
L2
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SO2N(R
L2
)
‑
、
‑
N(R
L2
)SO2‑
、取代或未取代的亚烷基或者取代或未取代的亚杂烷基；R2是氢、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
OCX
23
、
‑
OCH2X2、
‑
OCHX
22
、
‑
CN、
‑
SO
n2
R
2D
、
‑
SO
v2
NR
2A
R
2B
、
‑
NR
2C
NR
2A
R
2B
、
‑
ONR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2C
NR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2A
R
2B
、
‑
N(O)
m2
、
‑
NR
2A
R
2B
、
‑
C(O)R
2C
、
‑
C(O)
‑
OR
2C
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
OR
2D
、
‑
NR
2A
SO2R
2D
、
‑
NR
2A
C(O)R
2C
、
‑
NR
2A
C(O)OR
2C
、
‑
NR
2A
OR
2C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R3独立地是卤素、
‑
CX
33
、
‑
CHX
32
、
‑
CH2X3、
‑
OCX
33
、
‑
OCH2X3、
‑
OCHX
32
、
‑
CN、
‑
SO
n3
R
3D
、
‑
SO
v3
NR
3A
R
3B
、
‑
NR
3C
NR
3A
R
3B
、
‑
ONR
3A
R
3B
、
‑
NHC(O)NR
3C
NR
3A
R
3B
、
‑
NHC(O)NR
3A
R
3B
、
‑
N(O)
m3
、
‑
NR
3A
R
3B
、
‑
C(O)R
3C
、
‑
C(O)
‑
OR
3C
、
‑
C(O)NR
3A
R
3B
、
‑
OR
3D
、
‑
NR
3A
SO2R
3D
、
‑
NR
3A
C(O)R
3C
、
‑
NR
3A
C(O)OR
3C
、
‑
NR
3A
OR
3C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；两个R3取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；z3是0至4的整数；R
2A
、R
2B
、R
2C
、R
2D
、R
3A
、R
3B
、R
3C
、R
3D
、R
10A
、R
10B
、R
10C
、R
10D
、R
L1
和R
L2
独立地是氢、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R
2A
和R
2B
取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R
3A
和R
3B
取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R
10A
和R
10B
取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；X2、X3、X
10.A
、X
10.B
、X
10.C
、X
10.D
和X
10.E
独立地是
–
F、
‑
Cl、
‑
Br或
–
I；n2、n3和n10独立地是0至4的整数；并且m2、m3、m10、v2、v3和v10独立地是1或2；或其药学上可接受的盐；其中
–
L2‑
R2不是氢；并且其中R
10.A
、R
10.B
、R
10.C
、R
10.D
或R
10.E
中的至少一个是取代或未取代的环烷基或者取代或未
取代的杂环烷基。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是是3.如权利要求1所述的化合物，其中R
10.A
、R
10.B
、R
10.C
、R
10.D
或R
10.E
独立地是卤素、取代或未取代的C6环烷基或者取代或未取代的6元杂环烷基。4.如权利要求1所述的化合物，其中R
10.A
、R
10.B
、R
10.C
、R
10.D
或R
10.E
独立地是取代或未取代的6元杂环烷基。5.如权利要求1所述的化合物，其中R
10.A
、R
10.B
、R
10.C
、R
10.D
或R
10.E
独立地是取代或未取代的吗啉基或者取代或未取代的哌嗪基。6.如权利要求1所述的化合物，其中R
10.A
、R
10.B
、R
10.C
、R
10.D
或R
10.E
独立地是7.如权利要求1所述的化合物，其中R1是8.如权利要求7所述的化合物，其中R
10.B
和R
10.D
独立地是卤素，并且R
10.C
是取代或未取代的C6环烷基或者取代或未取代的6元杂环烷基。9.如权利要求1所述的化合物，其中R1是
10.如权利要求1所述的化合物，其中R
L1
是氢、未取代的甲基、未取代乙基、未取代的异丙基或未取代的环丙基。11.如权利要求1所述的化合物，其中R
L1
是氢。12.如权利要求1所述的化合物，其中z3是0。13.如权利要求1所述的化合物，其中R3独立地是卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
OCH3、
‑
OCH2CH3或者取代或未取代的3至6元杂环烷基。14.如权利要求1所述的化合物，其中R3独立地是取代或未取代的3至6元杂环烷基。15.如权利要求1所述的化合物，其中R3独立地是取代或未取代的吗啉基或者取代或未取代的哌嗪基。16.如权利要求1所述的化合物，其中R3独立地是
–
Br、
‑
OCH3或者取代或未取代的哌嗪基。17.如权利要求1所述的化合物，其中L2是键或者取代或未取代的C1‑
C6亚烷基。18.如权利要求1所述的化合物，其中L2是键或未取代的C1‑
C4亚烷基。19.如权利要求1所述的化合物，其中L2是键。20.如权利要求1所述的化合物，其中L2是未取代的C1‑
C4亚烷基。21.如权利要求1所述的化合物，其中L2是未取代的亚甲基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R2是氢、卤素、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
NO2、
‑
SH、
‑
SO3H、
‑
SO4H、
‑
SO2NH2、
‑
NHNH2、
‑
ONH2、
‑
NHC(O)NHNH2、
‑
NHC(O)NH2、
‑
NHSO2H、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
NHOH、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。23.如权利要求1所述的化合物，其中R2是未取代的烷基。24.如权利要求1所述的化合物，其中R2是未取代的C1‑
C4烷基。25.如权利要求1所述的化合物，其中R2是未取代的异丁基。26.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。27.如权利要求1所述的化合物，其中R2是取代或未取代的苯基或者取代或未取代的5至6元杂芳基。28.如权利要求1所述的化合物，其中R2是R
20
‑
取代的苯基或R
20
‑
取代的5至6元杂芳基；R
20
独立地是卤素、
‑
CX
203
、
‑
CHX
202
、
‑
CH2X
20
、
‑
OCX
203
、
‑
OCH2X
20
、
‑
OCHX
202
、
‑
CN、
‑
SO
n20
R
20D
、
‑
SO
v20
NR
20A
R
20B
、
‑
NR
20C
NR
20A
R
20B
、
‑
ONR
20A
R
20B
、
‑
NHC(O)NR
20C
NR
20A
R
20B
、
‑
NHC(O)NR
20A
R
20B
、
‑
N(O)
m20
、
‑
NR
20A
R
20B
、
‑
C(O)R
20C
、
‑
C(O)
‑
OR
20C
、
‑
C(O)NR
20A
R
20B
、
‑
OR
20D
、
‑
NR
20A
SO2R
20D
、
‑
NR
20A
C(O)R
20C
、
‑
NR
20A
C(O)OR
20C
、
‑
NR
20A
OR
20C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R
20A
、R
20B
、R
20C
和R
20D
独立地是氢、
‑
CCl3、
‑
CBr3、
‑
CF3、
‑
CI3、
‑
CHCl2、
‑
CHBr2、
‑
CHF2、
‑
CHI2、
‑
CH2Cl、
‑
CH2Br、
‑
CH2F、
‑
CH2I、
‑
CN、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
COOH、
‑
CONH2、
‑
OCCl3、
‑
OCF3、
‑
OCBr3、
‑
OCI3、
‑
OCHCl2、
‑
OCHBr2、
‑
OCHI2、
‑
OCHF2、
‑
OCH2Cl、
‑
OCH2Br、
‑
OCH2I、
‑
OCH2F、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；与相同氮原子键合的R
20A
和R
20B
取代基可以任选地接合以形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；X
20
独立地是
–
F、
‑
Cl、
‑
Br或
–
I；n20是0至4的整数；并且m20和v20独立地是1或2。29.如权利要求1所述的化合物，其中R2是R
20
‑
取代的苯基或R
20
‑
取代的5至6元杂芳基；并且R
20
独立地是卤素。30.如权利要求1所述的化合物，其中R2是R
20
‑
取代的苯基或R
20
‑
取代的5至6元杂芳基；并且R
20
独立地是
‑
F。31.如权利要求1所述的化合物，其中R2是未取代的苯基或未取代的5至6元杂芳基。32.一种化合物，其具有下式：
或其药学上可接受的盐。33.一种药物组合物，其包含如权利要求1至32中任一项所述的化合物和药学上可接受
的赋形剂。34.一种降低受试者中Notch蛋白活性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至32中任一项所述的化合物。35.如权利要求34所述的方法，其中所述化合物接触Notch蛋白。36.如权利要求34所述的方法，其中所述化合物减少Mastermind与Notch的结合。37.如权利要求34所述的方法，其中所述化合物减少CSL与Notch的结合。38.一种降低细胞中Notch活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与如权利要求1至32中任一项所述的化合物接触。39.如权利要求38所述的方法，其中所述化合物接触Notch蛋白。40.如权利要求38所述的方法，其中所述化合物减少Mastermind与Notch的结合。41.如权利要求38所述的方法，其中所述化合物减少CSL与Notch的结合。42.一种降低受试者中CSL
‑
Notch
‑
Mastermind复合物活性水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至32中任一项所述的化合物。43.如权利要求42所述的方法，其中所述化合物接触Notch蛋白。44.如权利要求42所述的方法，其中所述化合物减少Mastermind与Notch的结合。45.如权利要求42所述的方法，其中所述化合物减少CSL与Notch的结合。46.一种降低细胞中CSL
‑
Notch
‑
Mastermind复合物活性水平的方法，所述方法包括使所述细胞与如权利要求1至32中任一项所述的化合物接触。47.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物接触Notch蛋白。48.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物减少Mastermind与Notch的结合。49.如权利要求46所述的方法，其中所述化合物减少CSL与Notch的结合。50.一种抑制有需要的受试者的癌症生长的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至32中任一项所述的化合物。51.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至32中任一项所述的化合物。52.如权利要求51所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、食管癌、白血病、前列腺癌、结直肠癌、肺癌、中枢神经系统癌。53.如权利要求51所述的方法，其还包括向所述受试者共施用抗癌剂。54.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和具有下式的化合物：其中L1是键、
‑
N(R
L1
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
L1
)
‑
、
‑
N(R
L1
)C(O)
‑
、
‑
N(R
L1
)C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)N(R
L1
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SO2N(R
L1
)
‑
、
‑
N(R
L1
)SO2‑
、取代或未取代的亚烷基或者取代或未取代的亚杂烷基；
R1是氢、卤素、
‑
CX
13
、
‑
CHX
12
、
‑
CH2X1、
‑
OCX
13
、
‑
OCH2X1、
‑
OCHX
12
、
‑
CN、
‑
SO
n1
R
1D
、
‑
SO
v1
NR
1A
R
1B
、
‑
NR
1C
NR
1A
R
1B
、
‑
ONR
1A
R
1B
、
‑
NHC(O)NR
1C
NR
1A
R
1B
、
‑
NHC(O)NR
1A
R
1B
、
‑
N(O)
m1
、
‑
NR
1A
R
1B
、
‑
C(O)R
1C
、
‑
C(O)
‑
OR
1C
、
‑
C(O)NR
1A
R
1B
、
‑
OR
1D
、
‑
NR
1A
SO2R
1D
、
‑
NR
1A
C(O)R
1C
、
‑
NR
1A
C(O)OR
1C
、
‑
NR
1A
OR
1C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；L2是键、
‑
N(R
L2
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
L2
)
‑
、
‑
N(R
L2
)C(O)
‑
、
‑
N(R
L2
)C(O)NH
‑
、
‑
NHC(O)N(R
L2
)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
SO2N(R
L2
)
‑
、
‑
N(R
L2
)SO2‑
、取代或未取代的亚烷基或者取代或未取代的亚杂烷基；R2是氢、卤素、
‑
CX
23
、
‑
CHX
22
、
‑
CH2X2、
‑
OCX
23
、
‑
OCH2X2、
‑
OCHX
22
、
‑
CN、
‑
SO
n2
R
2D
、
‑
SO
v2
NR
2A
R
2B
、
‑
NR
2C
NR
2A
R
2B
、
‑
ONR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2C
NR
2A
R
2B
、
‑
NHC(O)NR
2A
R
2B
、
‑
N(O)
m2
、
‑
NR
2A
R
2B
、
‑
C(O)R
2C
、
‑
C(O)
‑
OR
2C
、
‑
C(O)NR
2A
R
2B
、
‑
OR
2D
、
‑
NR
2A
SO2R
2D
、
‑
NR
2A
C(O)R
2C
、
‑
NR
2A
C(O)OR
2C
、
‑
NR
2A
OR
2C
、
‑
SF5、
‑
N3、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；环A是C5‑
C6环烷基、5至6元杂环烷基、苯基或5至6元杂芳基；R3独立地是卤素、氧代、
‑
CX
33
、
‑
CHX
32
、
‑
CH2X3、
‑
OCX
33
、
‑
OCH2X3、
‑
OCHX
32
、
‑
CN、
‑
SO
n3
R
3D
、
‑
SO
v3
NR
3A
R
3B
、
‑
NR
3C
NR
3A
R
3B
、
‑
ONR
3A
R
3B
、
‑
NHC(O)NR
3C
NR
3A
R
3B
、
‑
NHC(O)NR
3A
R
3B
、
‑
N(O)
m3
、
‑
NR
3A
R
3B
、
‑
C(O)R
3C
、
‑
C(O)
‑
OR
3C
、
‑
C(O)NR
3A
R
3B
、
‑
OR
3D
、
‑
NR
3A
SO2R
3D
、
‑
NR
3A
C(O)R
3C
、
‑
NR
3A
C(O)OR
3C
、
‑
NR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：STEMSYNERGY疗法有限责任公司，
类型：发明
国别省市：