一种基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效预测模型及其构建方法技术

本发明专利技术提供了一种基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效预测模型及其构建方法，属于生物医药技术领域。本发明专利技术的用于肿瘤免疫治疗疗效预测的免疫基因评分的公式为：immune gene score＝0.4189*PC1

【技术实现步骤摘要】
一种基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效预测模型及其构建方法


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效预测模型及其构建方法。

技术介绍

[0002]免疫疗法使黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和膀胱癌等癌症的治疗发生了革命性的变化。程序性死亡配体
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1(PD
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L1)表达和组织肿瘤突变(TMB)等生物标志物可作为免疫治疗疗效的预测指标。目前，普遍以1％的PD
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L1表达量作为临界值将患者分为PD
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L1阳性(≥1％)患者和PD
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L1阴性(＜1％)患者。在包括Keynote
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052、Checkmate024等多个研究中显示，免疫治疗临床疗效在PD
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L1阳性中优于PD
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L1阴性患者。一些研究发现，放射学反应与PD
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L1表达之间没有很强的相关性，高TMB的界值在不同类型的肿瘤中有所不同。目前迫切需要制定适当的预测策略，以帮助确定哪些潜在人群可以从免疫治疗中受益，并提供临床决策指南。同时，免疫细胞上PD
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L1表达更能普遍反映由γ干扰素(IFN
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γ)诱导的适应性调节，伴随着肿瘤浸润淋巴细胞和效应T细胞的增加。而肿瘤细胞上PD
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L1表达反映了PD
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L1基因的表观遗传失调，与免疫浸润不良、硬化/纤维增生基质和间充质分子特征所描述的独特组织学相关。肿瘤细胞或免疫细胞上的PD
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L1表达可以独立地减弱抗癌免疫力，并强调免疫细胞在调节抗肿瘤T细胞应答中的功能重要性。然而，仍有一部分患者不能从免疫治疗中获益。
[0003]如上所述，PD
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L1表达与TMB被认为是较为可靠的疗效预测生物标志物。但是，有研究发现尽管PD
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L1表达作为抗PD
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1/PD
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L1免疫治疗相关标志物具有生物学意义，但仍有相当部分PD
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L1表达阴性的肿瘤患者对PD
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L1抑制剂有临床疗效，限制了部分患者潜在的生存获益。故不能仅以PD
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L1表达为指导来区分最佳受益患者。同时，PD
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L1免疫组织化学检测作为抗PD
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1/PD
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L1治疗疗效预测标志物可靠性差可能是多变量的结果。首先，PD
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L1表达受多种机制调节，包括MAPK和PI3K或Akt途径，转录因子HIF1、STAT3和NFkB以及表观遗传因子。也可以由肿瘤微环境中其他免疫细胞表达。PD
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L1表达可以是暂时性的，并且可以存在患者之间甚至肿瘤内PD
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L1表达异质性。因此，在一个时间点或仅在一个肿瘤部位或一个肿瘤的一部分进行肿瘤采样，可能不能准确反映患者PD
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1或PD
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L1的状态。其次，PD
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L1有免疫组织化学抗体、检查技术、检测环境和不同的PD
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L1阳性阈值。例如，22C3抗PD
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L1抗体克隆用于评估pembrolizumab研究中的PD
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L1表达，而抗体28
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8克隆用于nivolumab研究。这些研究中PD
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L1表达阳性阈值各不相同，其中一些使用1％或更多阈值，另一些使用50％或更多阈值。然而，没有研究报道阳性预测值或阴性预测值接近100％。
[0004]针对TMB指标，有研究发现一些具有高负荷体细胞突变(TMB
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High)的肿瘤对免疫检查点抑制剂无反应。因此，TMB能否成为预测免疫治疗疗效的关键很可能在于突变的质量而不是数量。除了总突变和新抗原肿瘤负荷之外，新抗原肿瘤内异质性低对免疫疗法反应也非常重要。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效预测模型及其构建方法，该肿瘤免疫治疗疗效预测模型具有更高的预测能力。
[0006]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：一种用于肿瘤免疫治疗疗效预测的免疫基因评分，所述免疫基因评分的公式为：immune gene score＝0.4189*PC1
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0.4501*PC2，其中PC1为Cox系数为正的免疫基因的表达，PC2为Cox系数为负的基因的表达。
[0007]肿瘤免疫微环境(TME)是一种多层面的细胞环境，它不仅能限制肿瘤的发展，还能影响抗肿瘤治疗反应和肿瘤进展。研究表明，肿瘤细胞可以激活不同的免疫通路，产生免疫抑制条件，转化TME。全面了解TME是准确预测临床疗效的突破口。TME内的免疫细胞也对肿瘤的发生起决定作用。有研究表明，人白细胞抗原(HLAs)可影响TME的免疫细胞浸润和基质细胞反应，失去通过HLAs提交新抗原的能力可能促进免疫侵袭，促进肿瘤进展。本申请专利技术人通过大量实验研究，对患者的转录组RNA测序(RNA
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seq)数据进行了个体患者水平的分析，选取关键免疫细胞、HLAs和免疫检查点，结合TME这三个方面的免疫相关基因构建免疫基因评分，通过免疫基因评分公式能够将患者分为高免疫基因评分组和低免疫基因评分组，即通过免疫基因评分可以区分肿瘤免疫治疗患者的总生存期。
[0008]本专利技术还提供所述的用于肿瘤免疫治疗疗效预测的免疫基因评分的构建方法，包括以下步骤：
[0009](1)收集患者的RNA
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seq数据，分为训练队列和验证队列；
[0010](2)通过LASSO算法对训练队列的RNA
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seq数据进行分析，筛选出免疫细胞、人类白细胞抗原和免疫检查点三个层面的免疫基因；
[0011](3)对免疫细胞、人类白细胞抗原和免疫检查点三个层面的免疫基因进行整合，采用无监督聚类进行差异分析，并通过主成分分析算法构建得到免疫基因评分；
[0012](4)在验证队列中对免疫基因评分公式进行验证。
[0013]本专利技术的免疫基因评分的构建方法中，采用差异分析具体为：取免疫细胞、人类白细胞抗原和免疫检查点三个层面的免疫基因中表达上调的基因取并集作为A类基因，取免疫细胞、人类白细胞抗原和免疫检查点三个层面的免疫基因中表达下调的基因取并集作为B类基因，并去除A类基因和B类基因中的并集。其中主成分分析算法具体为：对A类基因进行主成分分析得到对A类基因信息解释最大的一个主成分，即为PC1，对B类基因进行主成分分析得到对B类基因信息解释最大的一个主成分，即PC2。
[0014]本专利技术还提供所述的免疫基因评分在制备用于预测肿瘤免疫治疗疗效的产品中的应用。
[0015]本专利技术还提供所述的免疫基因评分在构建基于肿瘤免疫微环境的肿瘤免疫治疗疗效本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于肿瘤免疫治疗疗效预测的免疫基因评分，其特征在于，所述免疫基因评分的公式为：immune gene score＝0.4189*PC1
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0.4501*PC2，其中PC1为Cox系数为正的免疫基因的表达，PC2为Cox系数为负的基因的表达。2.根据权利要求1所述的用于肿瘤免疫治疗疗效预测的免疫基因评分的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)收集患者的RNA
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seq数据，分为训练队列和验证队列；(2)通过LASSO算法对训练队列的RNA
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seq数据进行分析，筛选出免疫细胞、人类白细胞抗原和免疫检查点三个层面的免疫基因；(3)对免疫细胞、人类白细胞抗原和免疫检查点三个层面的免疫基因进行整合，采用无监督聚类进行差异分析，并通过主成分分析算法构建得到免疫基因评分；(4)在验证队列中对免疫基因评分公式进行验证。3.权利要求1所述的免疫基因评分在制备用于预测肿瘤免疫治疗疗效的产品中的应用...

【专利技术属性】
技术研发人员：余运芳，姚和瑞，林莉莉，区绮云，欧阳文浩，
申请(专利权)人：中山大学孙逸仙纪念医院，
类型：发明
国别省市：