一种替米沙坦片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替米沙坦片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明专利技术中替米沙坦片剂首先采用热熔挤出技术制备替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮的固体分散体，限定原辅料粒径，然后与崩解剂、润滑剂制备成混合物，最后再将混合物制成片剂。本发明专利技术制备的替米沙坦片提高了口服固体制剂的溶出度和生物利用度，有较大的临床应用价值；此外，本发明专利技术制备的替米沙坦片质量稳定、可控，适合于规模化生产。适合于规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种替米沙坦片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及的是新制剂及其制备方法，具体涉及一种治疗原发性高血压药物替米沙坦片及其制备方法。

技术介绍

[0002]替米沙坦(telmisartan)，化学名为4'
‑
[(1,4'
‑
二甲基
‑
2'
‑
丙基[2,6'
‑
二
‑
1H
‑
苯并咪唑]‑
1'
‑
基)甲基]‑
[1,1'
‑
二联苯基]‑2‑
羧酸，其分子量为514.63，结构式为：
[0003][0004]替米沙坦片由德国勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)开发，商品名为Micardis，于1998年11月10日获美国食品药品管理局(FDA)批准，1999年在美国上市销售，2000年底引入中国销售。替米沙坦是一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，可选择性地与血管紧张素ⅡAT1受体亚型持久结合，达到稳定降血压效果。该药适用于治疗高血压，以减少中风和心肌梗塞等致命和非致命性心血管事件的风险；同时可用于无法接受血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂患者的心血管(CV)风险的降低。
[0005]替米沙坦是BCS2类药物，其脂溶性强，难溶于水，在pH3
‑
9条件几乎不溶，溶于强碱。其绝对生物利用度为43％。目前，国内替米沙坦生产企业较多，大部分为普通素片和胶囊。但替米沙坦难溶解于水，在做成片剂后，容易造成溶出度低、疗效差等问题。国内企业目前主要通过将替米沙坦制成钠盐或者将替米沙坦微粉化，提高溶解度，来解决替米沙坦片的溶出问题。一般而言，药物是以无定形物或结晶形式存在，通常不定型晶型较稳定型晶型溶解度高，生物利用度更高。
[0006]专利CN111700866A公开了一种替米沙坦片的制备方法，包括以下步骤：S1、称取替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺配制成水溶液或乙醇水溶液；S2、将称取的聚维酮和过筛后的甘露醇一同加入流化床中使其呈流化状态，喷入步骤S1制得的混合溶液，进行喷雾制粒，干燥完成后整粒；S3、将整粒后颗粒加入称取的硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，混合均匀后压片得素片，素片硬度控制在7～11kgf。该技术使用的有机溶剂也会对环境造成一定的破坏。
[0007]专利CN107137370B公开了一种替米沙坦片的制备方法，将替米沙坦20份和葡甲胺8份混合均匀，过22目筛，加入乳糖60份低取代羟丙纤维素3.5份搅拌混合均匀，分两次加入5％的羟丙甲纤维素乙醇水溶液制软材，过22目筛制粒，沸腾干燥至颗粒水分为1％，15目筛网整粒，整粒后的颗粒与低取代羟丙纤维素3.5份和硬脂酸镁1份混合均匀后压片得素片，硬度为40牛顿。该技术制粒工艺复杂，需严格控制水分，沸腾干燥能耗大，工业化大生产难
度高。
[0008]专利CN112870174A公开了一种替米沙坦片剂的制备方法，采用了成盐和复合反应技术让替米沙坦成为替米沙坦钠，并应用喷雾干燥技术制备超细颗粒的固体分散体，直接干粉压片。该技术使用了喷雾制粒，喷雾制备的颗粒多数会产生粘连现象。
[0009]综上所述，替米沙坦为难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，以上公开的现有片剂制剂技术中虽取得一定的有益效果，但仍存在一些不足，如制备工艺复杂，处方中使用的有机溶剂也会对环境造成一定的破坏；组分复杂，进而会增加不良反应的风险，以及其他的工艺不适合工业化大生产的缺陷。急需一种处方工艺可操作性强，制备工艺简单以及溶出度高的替米沙坦片剂。

技术实现思路

[0010]鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种生物利用度高、颗粒流动性好，适合混粉直压的替米沙坦片剂。
[0011]为了实现上述技术目的，本专利技术人将采用一种工艺简单、自动化程度高、不使用有机溶剂、适于工业化大生产的技术：热熔挤出技术(Hot
‑
Melt Extrusion technique，HME)制备替米沙坦固体分散体，粉碎后的固体分散体流动性好，只需要加入适量崩解剂和润滑剂，就可以满足直接压片的要求，且片剂溶出快，与原研药相似。
[0012]具体地，本专利技术的技术方案概括如下：一种替米沙坦片剂，该片剂由含药固体分散体与崩解剂及润滑剂混匀后直接压片而成，所述的含药固体分散体由替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮组成。进一步优选地，如上所述的替米沙坦片进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的含药固体分散体中替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮的质量比为1：(0.25～0.5)：(0.5～4)：(0.5～4)。
[0013]进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的含药固体分散体中替米沙坦粒径为D90≤10微米；海藻酸盐粒径D90≤200微米；增塑剂粒径为D90≤200微米；共聚维酮的粒径为D90≤90微米。
[0014]进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的一种或多种。
[0015]进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的含药固体分散体中替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮的质量比为1：(0.25～0.5)：(0.5～2)：(2～4)。
[0016]进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的含药固体分散体、崩解剂、润滑剂的质量比为(30
‑
90)：(2
‑
5)：(0.5
‑
1.5)。
[0017]进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的含药固体分散体是将替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮混合形成物理混粉，所述物理混粉被倒入双螺杆挤出机中得到条状含药固体分散体。
[0018]进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的增塑剂选自如下的一种或两种以上：山梨醇、泊洛沙姆、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇。
[0019]进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂，其中的崩解剂选自如下的一种或两种以上：交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素，粒径为D90≤200微米。
[0020]进一步优选地，如上所述的替米沙坦片剂润滑剂为硬脂酸镁，粒径为D90≤200微米。
[0021]另外，本专利技术还提供了一种上述替米沙坦片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0022](a)将替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮按1：0.25：0.75：(2～4)的比例混合均匀，制成物理混合物；
[0023](b)将双螺杆热熔挤出机的挤出温度设定为80℃
‑
150℃，当达到预设温度后启动螺杆，将步骤(a)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
[0024](c)将步骤(b)中条状物粉碎，过40
‑
80目筛得到颗粒粒度分布均匀的固体分散体；
[0025](d)将步骤(c)所得固体分散体与崩解剂，润滑剂按重量百分比混合，搅拌速率为10本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种替米沙坦片剂，其特征在于，该片剂由含药固体分散体与崩解剂及润滑剂混匀后直接压片而成，所述的含药固体分散体由替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮组成。2.如权利要求1所述一种替米沙坦片剂，其特征在于，其中的含药固体分散体中替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮的质量比为1：(0.25～0.5)：(0.5～4)：(0.5～4)。3.如权利要求1所述一种替米沙坦片剂，其特征在于，其中的含药固体分散体中替米沙坦粒径为D
90
≤10微米；海藻酸盐粒径D
90
≤200微米；增塑剂粒径为D
90
≤200微米；共聚维酮的粒径为D
90
≤90微米。4.如权利要求1所述一种替米沙坦片剂，其特征在于，其中的海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的一种或多种。5.如权利要求1所述一种替米沙坦片剂，其特征在于，其中的含药固体分散体、崩解剂、润滑剂的质量比为(30
‑
90)：(2
‑
5)：(0.5
‑
1.5)。6.如权利要求1所述一种替米沙坦片剂，其特征在于，其中的含药固体分散体是将替米沙坦、海藻酸盐、增塑剂和共聚维酮混合形成物理混粉，所述物理混粉被倒入双螺杆挤出机中得到条状含药固体分散体。7.如权利要求1所述一...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘林梅，付廷明，
申请(专利权)人：南京中医药大学，
类型：发明
国别省市：