一种立他司特滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种立他司特热敏型原位凝胶滴眼液，实现了溶液型和凝胶型滴眼液优势的平衡。包含5.0％立他司特、15.0％

【技术实现步骤摘要】
一种立他司特滴眼液及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种立他司特滴眼液及其制备方法。

技术介绍

[0002]干眼症又称为角结膜干燥症，是现代常见的一种眼科疾病(伴随炎症)，由于泪腺分泌不稳定导致没有足够量的泪液从而引起眼表损害。干眼症症状包括炎症、疼痛、发红、发痒、眼干，眼睛不适，刺痛、以及间歇性视觉模糊。人工泪液是临床上治疗干眼症的常用药物，临床上有不同剂型，分别具有不同的作用机制。
[0003]立他司特(lifitegrast)是一种新型小分子整合素抑制剂，通过抑制淋巴细胞功能相关抗原1(LFA
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1)与细胞间粘附分子1(ICAM
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1)的结合，从而减少由T淋巴细胞介导的炎症水平。立他司特不但能够治疗干眼症导致的眼睛损伤，还可以缓解由干眼症带来的不适症状，具有起效迅速、安全性高和耐受性好的特点。
[0004]溶液型眼用制剂因其方便使用及价格低廉占据已上市眼用制剂的大半比例。但眼睛是非常敏感的器官，流泪和眨眼反向等保护机制对异物的消除作用导致药物在结膜囊内滞留时间短，局部生物利用度低，因而阻碍了药物发挥疗效。另外，大部分药物随泪液到达鼻腔，再经由粘膜吸收进入全身循环，增加了发生副作用的危险，由于立他司特结构复杂，化合物合成过程中难免会产生一系列杂质，而现有技术中对其杂质的研究并非完全充分，因此溶液型立他司特进入全身循环产生副作用的风险更大。
[0005]另外，立他司特制备成滴眼液给药时，由于立他司特的水溶性好，一般制成溶液型滴眼液，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟可被稀释成低浓度药液，需要增加给药次数来提高治疗效果，因此普通的立他司特滴眼液，临床用量用法需要频繁给药，同时多次给药所带来的眼部局部药物浓度的波动都会对干眼症的治疗效果产生影响，造成整个治疗时间的延长，同时每天多次给药很容易造成患者的用药遗漏，临床依从性较差。
[0006]眼膏或凝胶剂能够显著阻滞药物的消除，延长药物解膜滞留时间，进而改善其局部生物利用度，但较高的粘度造成制备困难、剂量不准确和使用不方便等问题，严重地限制了此类剂型的发展。

技术实现思路

[0007]针对上述缺陷，本专利技术解决的技术问题在于提供一种立他司特热敏型原位凝胶滴眼液，实现了溶液型和凝胶型滴眼液优势的平衡。
[0008]立他司特滴眼液，其包含立他司特、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、无水磷酸氢二钠、氯化钠、苯扎溴铵、氢氧化钠、盐酸。
[0009]各组分以质量百分比计的组成如下：
[0010]5.0％立他司特、15.0％
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22.0％泊洛沙姆407、5.0％
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12.0％泊洛沙姆188、0.2％
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0.5％无水磷酸氢二钠、0.1％
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0.3％氯化钠、0.01％
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0.05％苯扎溴铵、氢氧化钠和盐酸根据pH值确定用量。
[0011]本专利技术还提供了一种立他司特滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)称取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，向其中加入适量注射用水后于4℃下溶胀24h以上直至全部溶解，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，得泊洛沙姆凝胶溶液，备用；
[0013](2)称取处方量的氯化钠和无水磷酸氢二钠，加注射用水使其溶解后；加入处方量立他司特搅拌至分散均匀，逐滴加入氢氧化钠溶液至立他司特原料完全溶解；加入处方量苯扎溴铵，搅拌溶解；
[0014](3)将(2)中溶液边搅拌边加入到泊洛沙姆凝胶溶液中，混合均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至7.0
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8.0。
[0015]泊洛沙姆是一种具有良好生物相容性的温敏材料，而泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的浓度对胶凝温度影响不同。胶凝温度随着泊洛沙姆407浓度的下降而上升，当浓度低于16％时，温度即使升到50℃也不胶凝。同时，泊洛沙姆407浓度过大会导致溶胀时间长，体系黏度增大不利于给药。而随着泊洛沙姆188的浓度增加，胶凝温度也逐渐增加，故通过添加泊洛沙姆188来调节胶凝温度使温敏凝胶符合用药要求。确定两者之间最佳比例，使得所制备的温敏凝胶能够满足室温下为流动的液体状态方便给药，在眼部生理条件下为半固体的凝胶状态，解决了传统滴眼液在眼部停留时间短，生物利用度低的问题，也没有像传统眼用凝胶剂那样粘度大，以及在生产和使用过程中转移困难的缺点，提升了患者顺应性。
[0016]本专利技术取得以下有益技术效果：
[0017]1.本专利的目的是将立他司特原料药制备为立他司特温度敏感型原位凝胶制剂，一方面使用药剂量更为准确、提高患者顺应性；另一方面可以延长药物的眼部滞留时间，降低用药频率。
[0018]2.本专利所采用温敏材料为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，泊洛沙姆无毒、安全性好，不致过敏，且生物相容性良好，一定比例的两种型号泊洛沙姆复合使用，即可避免泊洛沙姆407单独使用时因浓度过大对眼睛的刺激性，也能使滴眼液在合适的温度下进行相转变。
具体实施方式：
[0019]实施例1
[0020]1.称取20.0g泊洛沙姆407和5.3g泊洛沙姆188，向其中加入适量注射用水后于4℃下溶胀24h以上直至全部溶解，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，备用。
[0021]2.称取0.3g氯化钠和0.36g无水磷酸氢二钠，加注射用水使其溶解后；加入5.0g立他司特搅拌至分散均匀，逐滴加入氢氧化钠溶液至立他司特原料完全溶解；加入0.02g苯扎溴铵，搅拌溶解。
[0022]3.将2中溶液边搅拌边加入到泊洛沙姆凝胶溶液中，加入注射用水定容至100mL，混合均匀，盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至7.0
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8.0。
[0023]实施例2
[0024]1.称取15.0g泊洛沙姆407和8.3g泊洛沙姆188，向其中加入适量注射用水后于4℃下溶胀24h以上直至全部溶解，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，备用。
[0025]2.称取0.3g氯化钠和0.36g无水磷酸氢二钠，加注射用水使其溶解后；加入5.0g立
他司特搅拌至分散均匀，逐滴加入氢氧化钠溶液至立他司特原料完全溶解；加入0.02g苯扎溴铵，搅拌溶解。
[0026]3.将2中溶液边搅拌边加入到泊洛沙姆凝胶溶液中，加入注射用水定容至100mL，混合均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至7.0
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8.0。
[0027]实施例3
[0028]1.称取22.0g泊洛沙姆407和11.3g泊洛沙姆188，向其中加入适量注射用水后于4℃下溶胀24h以上直至全部溶解，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，备用。
[0029]2.称取0.3g的氯化钠和0.36g无水磷酸氢二钠，加注射用水使其溶解后；加入5.0g立他司特搅拌至分散均匀，逐滴加入氢氧化钠溶液至立他司特原料完全溶解；加入0.02g苯扎溴铵，搅拌溶解。
[0030]将2中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种立他司特滴眼液，其特征在于，包含以下组分：立他司特、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188。2.根据权利要求1所述的滴眼液，其特征在于，还包含无水磷酸氢二钠、氯化钠、苯扎溴铵。3.根据权利要求2所述的滴眼液，其特征在于，还包含氢氧化钠和盐酸中的一种。4.根据权利要求2所述的立他司特滴眼液，其特征在于，以重量百分比计，各组分占滴眼液的总重量的百分比为5.0％立他司特、15.0％
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22.0％泊洛沙姆407、5.0％
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12.0％泊洛沙姆188、0.2％
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0.5％无水磷酸氢二钠、0.1％
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0.3％氯化钠、0.01％
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0.05％苯扎溴铵。5.根据权利要求3所述的立他司特滴眼液，其特征在于，氢氧化钠和盐酸的加入量以调节滴眼液的pH值至7.0
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8.0为准。6.根据权利要求3所述的立他司特滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)称取处方量泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，向其中加入适量注射用水后溶胀24h以上直至全部溶解，得到澄清、...

【专利技术属性】
技术研发人员：李贤春，王谦，孙逸威，
申请(专利权)人：山东济坤生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：