包括西他列汀和达格列净的复合制剂以及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种包括西他列汀和达格列净的复合制剂以及其制备方法。的复合制剂以及其制备方法。的复合制剂以及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包括西他列汀和达格列净的复合制剂以及其制备方法


[0001]本申请涉及一种包括西他列汀和达格列净的复合制剂以及其制备方法，更具体地涉及一种具有优异的生产性、溶出率、稳定性和配制相容性的复合制剂以及其制备方法。

技术介绍

[0002]第二型糖尿病患者通常伴随着超重、腹部肥胖、高血压，因此，已知糖尿病为引起高血压、高脂血症、心肌梗塞、中风等继发性慢性疾病或代谢综合征的疾病。根据韩国糖尿病学会的诊疗指南，积极劝告联合药物疗法以增强症状改善的程度。并且，DPP
‑
4抑制剂系列药物和SGLT
‑
2抑制剂系列药物的联合应用最近由学界承认在糖尿病治疗上具有优异的效能和效果，且已在研究与二甲双胍(metformin)的三元制剂治疗。
[0003]西他列汀(sitagliptin)(产品名：JANUVIA片剂)为二肽基肽酶
‑
4(dipeptidyl peptidase
‑
4；DPP
‑
4)抑制剂系列药物，其化合物名称为(R)
‑3‑
氨基
‑1‑
(3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑
‑
[4,3
‑
a]吡嗪
‑
7(8H)
‑
基)
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁烷
‑1‑
酮。西他列汀通过抑制名为肠促胰岛素的胃肠道激素的分解以促进肠促胰岛素对胰岛素和胰高血糖素的体内调节功能来调节血糖，并且，已知对第二型糖尿病患者口服施用西他列汀时，HbA1c水平显著减少，且空腹血糖和餐后血糖水平也减少。
[0004]达格列净(Dapagliflozin)(产品名：FORXIGA片剂)为钠
‑
葡萄糖共转运蛋白(Sodium
‑
Glucose linked transporter 2：SGLT
‑
2)抑制剂系列药剂，其化合物名称为(2S,3R,4R,5S,6R)
‑2‑
[4
‑
氯
‑3‑
(4
‑
乙氧基苄基)苄基]‑6‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,4,5
‑
三醇。达格列净在肾脏选择性地抑制SGLT2，增强葡萄糖通过尿液的排出，由此可以改善胰岛素敏感性且延迟糖尿病并发症的发生，从而正常化血浆葡萄糖水平。目前，以包括达格列净丙二醇水化物作为有效成分的片剂形式(FORXIGA片剂)由原开发商阿斯利康销售。
[0005]西他列汀和达格列净的主要效果是在不引起低血糖的情况下降低血糖。并且，西他列汀具有保护胰岛β细胞的效果和增加GLP
‑
1的效果，达格列净具有体重减少效果和血压降低效果。因此，已有临床结果介绍西他列汀和达格列净的组合产生上升效果。并且，对于糖尿病患者而言，糖尿症状的进展导致血糖调节上的困难，因此伴随并发症。尤其，对老年的糖尿病患者而言，同时患有高血压、肥胖、高脂血症的可能性较高。考虑到糖尿患者的这些特征，用药依从性是很重要的因素，用药依从性的降低不但可能劣化患者生活的质量，而且还可能减少患者的治疗率，进而导致个人医疗费用的增加和保险财政的劣化。因此，需要开发一种包括西他列汀和达格列净的复合制剂。
[0006]然而，由于许多问题需要克服以确保适当的生产性、溶出率和稳定性等，因此尚未尝试开发复合制剂。对于西他列汀原料药而言，有效成分在每颗片剂中的含量较大且具有粘性，因此，在产生工艺中，打孔器容易被粘住(sticking)。并且，对达格列净原料药而言，因为其密度低，即使是少量也具有大体积，因此生产性较差。并且，达格列净原料药与其他原料药和赋形剂之间发生层分离的可能性较高，且原料药互相凝聚的特性导致形成凝聚体的可能性较高，因此存在难以确保制剂生产性的问题。
[0007]并且，对于西他列汀和达格列净两种药物组分而言，药物在血浆中达到最高浓度所需的时间(Tmax)均为约1小时(对于西他列汀为1小时至4小时/对于达格列净为1小时至2小时)，因此需要开发包括两种成分的同时具有高溶出率的复合制剂。
[0008]为了开发能够满足所有药物要求，例如适当的生产性、溶出率和稳定性的复合制剂，选择一种同时满足两种不同成分的配制相容性的赋形剂是复合制剂开发领域最重要和最难解决的问题之一。
[0009][现有技术文献][0010][专利文献]韩国专利公开公报第10
‑
2016
‑
0111237号

技术实现思路

[0011]技术问题
[0012]本专利技术一方面提供一种复合制剂，其具有优异的生产性、溶出率、稳定性和配制相容性，并且包括西他列汀或药学上可接受的其盐，或其水合物；以及达格列净或药学上可接受的其盐，或其水合物。
[0013]本专利技术另一方面提供一种所述复合制剂的制备方法。
[0014]本申请的其他目的和优点结合所附的权利要求通过下文中的具体实施方式将变得更加明确。本说明书中未记载的内容是只要是在本申请所属的
或类似
的普通技术人员就能够认识且类推的，因此对其省略说明。
[0015]技术方案
[0016]本专利技术一方面提供一种复合制剂，
[0017]其包括干式颗粒，所述干式颗粒包括西他列汀或药学上可接受的其盐，或其水合物；
[0018]达格列净或药学上可接受的其盐，或其水合物；以及
[0019]作为润滑剂的硬脂富马酸钠，
[0020]基于复合制剂的总重量，所述干式颗粒包括1重量％至5重量％的硬脂富马酸钠。
[0021]本专利技术另一方面提供一种根据所述一方面的复合制剂的制备方法，其包括：
[0022]制备混合部，其包括西他列汀或药学上可接受的其盐，或其水合物，以及达格列净或药学上可接受的其盐，或其水合物、赋形剂，以及润滑剂；
[0023]对所述混合部进行干式粒化；以及
[0024]将润滑剂进一步附加到所制得的颗粒产物并进行混合。
[0025]有益效果
[0026]本专利技术根据一方面的包括西他列汀和达格列净的复合制剂可以制备出生产性、溶出率、稳定性和配制相容性优异的复合制剂，从而可以提高需要所述两种药物联用给药的患者的用药依从性。通过根据本专利技术一方面的制备方法，可以改善复合制剂的流动性和压片性等制药学特性以提高制备生产性。
附图说明
[0027]图1为拍摄通过改变硬脂酸镁的存在与否来制备的压榨片和片剂的照片。
[0028]图2为对西他列汀和乳糖进行混合和压片而得的片剂和对西他列汀和除了乳糖之
外的其他赋形剂进行混合和压片的片剂的照片。
[0029]图3为拍摄复合制剂中硬脂富马酸钠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种复合制剂，其包括干式颗粒，所述干式颗粒包括西他列汀或药学上可接受的其盐，或其水合物；达格列净或药学上可接受的其盐，或其水合物；以及作为润滑剂的硬脂富马酸钠，其中，基于复合制剂的总重量，所述干式颗粒包括1重量％至5重量％的硬脂富马酸钠。2.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，还包括硬脂富马酸钠作为所述干式颗粒外部的润滑剂，复合制剂中存在的硬脂富马酸钠的总量为复合制剂总重量的3重量％至8重量％。3.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述西他列汀或药学上可接受的其盐，或其水合物为磷酸西他列汀水合物。4.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述达格列净或药学上可接受的其盐，或其水合物为达格列净L
‑
脯氨酸或达格列净丙二醇。5.根据权利要求1所述的复合制剂，其包括赋形剂，所述赋形剂选自微晶纤维素、甘露醇、预糊化淀粉、低取代度羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、以及其任意混合物。6.根据权利要求1所述的复合制剂，其中，所述干式颗粒包括作为崩解剂的低取代度羟丙基纤维素，其含量为复合制剂总重量的5重量％至20重量％。7.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：金保植，卓鎭煜，赵正贤，林昊泽，金用镒，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：