用于治疗帕金森病的基因治疗组合物和方法技术

在患有神经退行性疾病或者患有受试者中内源性多巴胺水平降低的疾病的受试者中改善运动功能和减少运动障碍的方法，其包括向所述受试者施用有效量的包含核酸构建体的病毒载体，所述核酸构建体包含(i)编码酪氨酸羟化酶(TH)的核苷酸序列，(ii)编码GTP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗帕金森病的基因治疗组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年3月10日提交的美国临时专利申请号62/816,170；以及于2019年7月5日提交的美国临时专利申请号62/871,007的权益，其中每一项通过引用整体并入本文。
[0003]经EFS
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WEB电子提交的序列表参考
[0004]随本申请提交的电子提交序列表(名称：4226_038PC02_seqListing_ST25.txt，大小：4,044字节；以及创建时间：2020年3月10日)的内容通过引用整体并入本文。
专利

[0005]本公开涉及用于帕金森病治疗的基因治疗组合物，其包括利用病毒载体颗粒递送的编码参与多巴胺合成途径酶活性的核苷酸序列。
[0006]专利技术背景
[0007]帕金森病(PD)是中枢神经系统(CNS)的神经退行性病症，其特征在于黑质中多巴胺能神经元丧失。这最终导致纹状体中多巴胺耗竭，从而造成严重的运动缺陷。大多数患者PD的原因未知，称其为“散发性”或者“特发性”PD。据估计，在世界范围内有630万人患有PD，并且尽管大多数人将在60岁之后出现症状，但大约十人中有一人确诊于50岁之前(可于欧洲帕金森病协会网站查阅：www.epda.eu.com/en/pd
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info/)。受侵袭的男性略多于女性。
[0008]缺乏有疗效的治疗或疗法阻止PD疾病进展。现有治疗选项包括药理学和外科方案。疾病早期可以通过口服多巴胺能治疗有效地管理，诸如L
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DOPA(多巴胺前体)疗法、多巴胺激动剂和旨在阻止外周L
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DOPA或者多巴胺分解的酶抑制剂。口服多巴胺能治疗大约5年后，50％的患者出现运动问题，诸如运动障碍，特别是在延长的脉冲式使用之后。例如，随着疾病进展，L
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DOPA疗法在运动缺陷的治疗中变得不太有效，从而需要使用存在严重副作用的更高剂量。
[0009]一旦口服药物在中到晚期PD中开始失效，就没有了标准护理。在这一阶段，引入更有侵袭性的外科疗法以控制运动功能和减少活动度不足发作，包括深部脑刺激(DBS)、(联合左旋多巴/卡比多巴(carbidopa))和阿扑吗啡(多巴胺激动剂)泵。
附图说明
[0010]图1显示了内源性多巴胺合成的示意图，内源性多巴胺合成包括酶将酪氨酸转化为左旋多巴(L
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dopa)的酪氨酸羟化酶(TH)和环化水解酶1(CH1)；以及将L
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dopa转化为多巴胺的芳香族L
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氨基酸脱羧酶(AADC)。
[0011]图2A
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2B分别显示了(A)Lenti
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PD和(B)的基因构建体。两种构建体之间的区别包括：在Lenti
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PD中，移动CH1更接近启动子以增强表达，并且在Lenti
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PD中，TH和CH1通过柔性接头连接以确保共定位。
[0012]图3显示了具有和Lenti
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PD的原代人神经元中多巴胺和L
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dopa的体外产生。
[0013]图4A
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4B显示了2期临床研究设计，其包括(A)A部分：剂量递增和(B)B部分：扩增队列与模拟外科手术。
[0014]图5显示了通过UPDRS III部分(运动)OFF评分反映的PD患者进展。队列1受试者的基线评分为58和60。
[0015]图6显示了对于Lenti
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PD低剂量队列以及来自先前临床试验的的低剂量、中等剂量和高剂量队列和模拟(sham)对照，在第3个月时UPDRS III部分OFF评分相比基线的变化。
[0016]图7A
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7B显示了对于Lenti
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PD低剂量队列以及的全部队列，在第3个月时分量表的UPDRS OFF相比基线的变化，(A)日常生活活动和(B)治疗的并发症。
[0017]图8显示了Hauser患者日记和左旋多巴等效剂量(LED)。Hauser患者日记在研究访问前的两天内收集。要求患者在每个24小时周期内每30分钟完成一次日记。
[0018]图9A
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9D.图9A显示了对于Lenti
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PD低剂量队列以及来自先前临床试验的的低剂量、中等剂量和高剂量队列和模拟对照，在第3个月和第6个月时UPDRS III部分OFF评分相比基线的变化。图9B和图9C显示了对于Lenti
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PD低剂量队列以及全部队列，在第3个月和第6个月时分量表的UPDRS OFF相比基线的变化，(B)日常生活活动和(C)治疗的并发症。图9D显示了相对于PDQ
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39综合指数的结果。PDQ
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39是评估帕金森疾病特异性健康相关质量的问卷。患者在六个月经历了UPDRS II日常生活活动“OFF”评分相比基线19.5分，UPDRS IV治疗并发症“OFF”评分相比基线3分，PDQ
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39综合指数相比基线32.1分的平均改善。
[0019]图10A
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10B显示了施用载体后PD的MPTP猕猴模型中的临床等级评分和移动总距离(TDM)变化百分比的量化。百分比根据每个时间点获得的最后3个TDM值计算。数据是相对于基线(对于MPTP后)或者相对于MPTP后的值(3和6月的数据)。数据表示平均值
±
s.e.m.；p≤0.002***。
[0020]专利技术概述
[0021]本公开的某些方面涉及在患有神经退行性疾病或者患有受试者中内源性多巴胺水平降低的疾病的受试者中改善运动功能和减少运动障碍的方法，该方法包括向受试者施用有效量的包含核酸构建体的病毒载体，该核酸构建体包含(i)编码酪氨酸羟化酶(TH)的核苷酸序列，(ii)编码GTP
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环化水解酶I(CH1)的核苷酸序列，(iii)编码芳香族氨基酸多巴脱羧酶(AADC)的核苷酸序列，或其任何组合。在一些实施方案中，神经退行性疾病或者内源性多巴胺水平降低的疾病是帕金森病。
[0022]本公开的某些方面涉及在患有帕金森病的受试者中治疗或改善运动功能和减少运动障碍的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的组合物，该组合物包含：(a)包含核酸构建体的病毒载体，该核酸构建体包含(i)编码酪氨酸羟化酶(TH)的核苷酸序列，(ii)编码GTP
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环化水解酶I(CH1)的核苷酸序列，(iii)编码芳香族氨基酸多巴脱羧酶(AADC)的核苷酸序列，或其任何组合；和(b)药学上可接受的赋形剂。
[0023]在一些实施方案中，受试者正在接受L
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DOPA或者左旋多巴等效剂量(LED)的治疗。在一些实施方案中，相对于施用前受试者的L
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DOPA或者LED治疗剂量，受试者的每日L
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在患有神经退行性疾病或者患有受试者中内源性多巴胺水平降低的疾病的受试者中改善运动功能和减少运动障碍的方法，其包括向所述受试者施用有效量的包含核酸构建体的病毒载体，所述核酸构建体包含(i)编码酪氨酸羟化酶(TH)的核苷酸序列，(ii)编码GTP
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环化水解酶I(CH1)的核苷酸序列，(iii)编码芳香族氨基酸多巴脱羧酶(AADC)的核苷酸序列，或者其任何组合。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性疾病或者所述内源性多巴胺水平降低的疾病是帕金森病。3.在患有帕金森病的受试者中治疗或改善运动功能和减少运动障碍的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含：(a)包含核酸构建体的病毒载体，所述核酸构建体包含(i)编码酪氨酸羟化酶(TH)的核苷酸序列，(ii)编码GTP
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环化水解酶I(CH1)的核苷酸序列，(iii)编码芳香族氨基酸多巴脱羧酶(AADC)的核苷酸序列，或者其任何组合；和(b)药学上可接受的赋形剂。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述受试者正在接受L
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DOPA或者LED治疗。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的方法，其中相对于施用前受试者的L
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DOPA或者LED治疗剂量，所述受试者的L
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DOPA或者LED治疗剂量在施用所述核酸构建体后三个月内降低。6.根据权利要求4
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5中任一项所述的方法，其中平均L
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DOPA或者LED治疗剂量在施用后三个月相比基线降低至少10％、至少12％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％或至少19％。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的方法，其中所述病毒载体以1x 106TU/受试者至5x 108TU/受试者的目标剂量施用。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述目标剂量是约4x 106TU/受试者至8x 106TU/受试者；8x 106TU/受试者至4x 107TU/受试者；或者1x 107TU/受试者至5x 108TU/受试者。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的方法，其中施用是单次施用。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的方法，其中施用是施用至脑。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述施用是经输注施用至壳核。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的方法，其包括：(i)编码酪氨酸羟化酶(TH)的核苷酸序列，(ii)编码GTP环化水解酶I(CH1)的核苷酸序列和(iii)编码芳香族氨基酸多巴脱羧酶(AADC)的核苷酸序列，其中所述编码TH的核苷酸序列与所述编码CH1的核苷酸序列连接，使得它们编码融合蛋白TH
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CH1。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的方法，其中所述核酸构建体包含：TH
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L
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CH1
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IRES
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AADC；AADC
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L
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TH
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L
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CH1；TH
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L
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CH1
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L
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AADC；或TH
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L
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CH1
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L
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AADC；其中L是接头编码序列，IRES是内部核糖体进入位点，并且P是启动子。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述核酸构建体包含TH
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【专利技术属性】
技术研发人员：G科克兰，M斯顿，K米特罗芬努斯，H斯图尔特，
申请(专利权)人：牛津生物医学英国有限公司，
类型：发明
国别省市：