一种布瑞诺龙的制备方法技术

本发明专利技术属于药物领域，具体涉及一种布瑞诺龙的制备方法，该制备方法包括如下步骤：化合物Ⅱ与还原剂在催化剂作用下于第一反应溶剂中进行还原反应，得到中间体Ⅲ；中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；中间体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ，即布瑞诺龙。该制备方法操作简单，反应条件温和，制备得到的布瑞诺龙纯度高、收率高，能够更适应工业化生产。够更适应工业化生产。够更适应工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种布瑞诺龙的制备方法


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种布瑞诺龙的制备方法。

技术介绍

[0002]布瑞诺龙(brexanolone，商品名为Zulresso)，分子式为C
21
H
34
O2，分子量为318.5，化学名为3α
‑
羟基
‑
5α
‑
孕甾烷
‑
20
‑
酮，化学式如式I所示，是一种天然的内源性孕烷神经类固醇，为一种突触和外突触γ
‑
氨基丁酸A型(gamma
‑
aminobutyricacid type A, GABAa)受体阳性变构调节剂，并于2019年3月19日获准上市，为第一款获得FDA批准用于治疗产后抑郁症（postpartumdepression, PPD）的药物。
[0003]相关现有技术中，利用单烯醇酮酸酯为起始物料利用发酵法制备布瑞诺龙，该法发酵后提取困难，操作复杂，不利于工业化操作。采用孕烯醇酮为起始物料，经过还原，反转构型，上保护基，两次脱保护基制得布瑞诺龙，该法步骤长，需要五步反应，且脱保护基时使用强碱高温条件，易产生手性杂质，操作复杂，不利于工业化生产。
[0004]可见，现有技术中关于布瑞诺龙的制备方法操作复杂，不利于工业化生产。因此，迫切需要提供一种操作简单、能够适应工业化生产的布瑞诺龙的制备方法。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中存在的上述不足，本专利技术的目的在于提供一种布瑞诺龙的制备方法，该方法操作简单，反应条件温和，制备得到的布瑞诺龙纯度高、收率高，能够更适应工业化生产。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术提供了一种布瑞诺龙的制备方法，包括如下步骤：中间体Ⅲ的合成：
化合物Ⅱ与还原剂在催化剂作用下于第一反应溶剂中进行还原反应，得到中间体Ⅲ；中间体Ⅳ的合成：中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；化合物Ⅰ的合成：中间体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
[0007]优选的是，在中间体Ⅲ的合成的步骤中，还原剂为氢气；催化剂包括钯碳、雷尼镍中的至少一种；第一反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；反应温度为25℃~35℃。
[0008]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ的步骤中，偶氮类化合物包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二羧酸二乙酯中的至少一种；第二反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、甲苯、二甲基亚砜中的至少一种；反应温度为30℃~50℃。
[0009]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ的步骤中，酸包括盐酸、氢溴酸、乙酸中的至少一种；第三反应溶剂包括甲醇、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种；反应温度为25℃~40℃。
[0010]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅲ的合成的步骤中，反应结束后，对反应液进行第一后处理，得到中间体Ⅲ，其中，第一后处理为过滤，对滤液减压浓缩，加入析晶溶剂进行析晶，干燥；析晶溶剂为水。
[0011]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ的步骤中，反应结束后，对反应液进行第二后处理，得到中间体Ⅳ，其中，第二后处理为向反应液中加入氯化钠溶液，分液，水相用第一有机溶剂萃取，合并有机相，然后再用饱和食盐水洗涤，减压浓缩，打浆，过滤，干燥；第一有机溶剂为四氢呋喃；打浆采用的溶剂为正庚烷。
[0012]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ的步骤中，反应结束后，对反应液进行第三后处理，得到化合物Ⅰ，其中，第三后处理为减压浓缩，加入水，用第二有机溶剂萃取两次，合并有机相，水洗，再减压浓缩，打浆，过滤，干燥；第二有机溶剂为二氯甲烷；打浆采用的溶剂为正庚烷。
[0013]上述任一方案中优选的是，盐酸的浓度为1~3mol/L。
[0014]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ的步骤中，氯甲酸苄酯与中间体Ⅲ的摩尔比为（1~2）：1。
[0015]上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ的步骤中，三苯基膦与中间体Ⅲ的摩尔比为（1~2）：1。
[0016]本专利技术提供的布瑞诺龙的制备方法中，首先，以化合物Ⅱ与还原剂在催化剂作用下于第一反应溶剂中进行还原反应，得到中间体Ⅲ，然后，中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反转构型反应，得到中间体Ⅳ，最后，中间
体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行脱保护反应，得到化合物Ⅰ。该制备方法操作简单，反应条件温和，制备得到的布瑞诺龙纯度高、收率高，能够适应工业化生产。
附图说明
[0017]图1为本专利技术实施例1制得的布瑞诺龙的高效液相色谱谱图；图2为本专利技术实施例1制得的布瑞诺龙的高效液相色谱谱图的峰表。
具体实施方式
[0018]为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0019]除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0020]本专利技术实施例提供了一种布瑞诺龙的制备方法，包括如下步骤：S1、中间体Ⅲ的合成：化合物Ⅱ（孕烯醇酮）与还原剂在催化剂作用下于第一反应溶剂中进行还原反应，得到中间体Ⅲ；S2、中间体Ⅳ的合成：中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；S3、化合物Ⅰ的合成：中间体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。
[0021]氯甲酸苄酯的结构为：
。
[0022]Cbz的结构为：。
[0023]本专利技术实施例提供的布瑞诺龙的制备方法中，首先，以化合物Ⅱ与还原剂在催化剂作用下于第一反应溶剂中进行还原反应，得到中间体Ⅲ，然后，中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反转构型反应，得到中间体Ⅳ，最后，中间体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行脱保护反应，得到化合物Ⅰ。该制备方法路线短，操作简单，反应条件温和，易控制，制备得到的布瑞诺龙纯度高、收率高，产生的三废少，能够适应工业化生产。
[0024]进一步地，在步骤S1中，还原剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布瑞诺龙的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：中间体Ⅲ的合成：化合物Ⅱ与还原剂在催化剂作用下于第一反应溶剂中进行还原反应，得到中间体Ⅲ；中间体Ⅳ的合成：所述中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；化合物Ⅰ的合成：所述中间体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。2.根据权利要求1所述的布瑞诺龙的制备方法，其特征在于，在所述中间体Ⅲ的合成的步骤中：所述还原剂为氢气；所述催化剂包括钯碳、雷尼镍中的至少一种；所述第一反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；反应温度为25℃~35℃。3.根据权利要求1所述的布瑞诺龙的制备方法，其特征在于，在所述中间体Ⅲ与氯甲酸苄酯在三苯基膦和偶氮类化合物作用下于第二反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ的步骤中：所述偶氮类化合物包括偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二羧酸二乙酯中的至少一种；所述第二反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、甲苯、二甲基亚砜中的至少一种；反应温度为30℃~50℃。4.根据权利要求1所述的布瑞诺龙的制备方法，其特征在于，在所述中间体Ⅳ与酸于第三反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ的步骤中：所述酸包括盐酸、氢溴酸、乙酸中的至少一种；所述第三反应溶剂包括甲醇、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种；反应温度为25℃~40℃。
5.根据权利要求1所述的布瑞诺龙的制备方法，其特征在于，在所述中间体Ⅲ的合成的步骤中：反应结束后，对反应液进行第一后处理，得到所述中间体Ⅲ，其中，所述第一后处...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙学涛，刘敬，于凯，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：