Nor-UDCA中间体、Nor-UDCA及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种Nor

【技术实现步骤摘要】
Nor
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UDCA中间体、Nor
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UDCA及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成和医药
，特别是涉及一种Nor
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UDCA中间体、Nor
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UDCA及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]原发性硬化性胆管炎(PSC)是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。
[0003]熊去氧胆酸(UDCA)可以用于治疗各种肝胆疾病，但是用于治疗PSC的争议集中在其高剂量可能引起的毒性，在EASL和AASLD的指导用药中，不推荐UDCA用于治疗PSC(Karlsen et al Dig Liver Dis
‘
2010)。Nor
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UDCA是C24的熊去氧胆酸的侧链缩短至C23的类似物，与UDCA一样，它能够影响胆酸的生物特性，用于治疗各种肝胆疾病。尽管Nor
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UDCA的结构与UDCA相似度高，但是作用于哺乳动物，会产生不同的生物特性。
[0004][0005]有研究表明，Nor
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UDCA能够改善PSC的小鼠模型的肝损伤，在改善肝功能、炎症和纤维化标志物，以及诱导和转运胆汁酸解毒酶方面比UDCA更有效。Nor
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UDCA能够诱导胆汁酸通过羟基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化脱毒，增加水溶性得到毒性更小的胆汁酸代谢产物，使胆管内胆汁酸的毒性被稀释。并且，Nor
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UDCA能够诱导产生胆源性碳酸氢根，碳酸氢根能够释放活性氧簇，是一种有效的清除剂，可以稀释有毒的胆汁，保护胆管上皮细胞免受氧化应激反应影响。这一作用可以使胆管上皮细胞的屏障功能得到重建，使胆管周围炎症停止继续发展，伴随的胆管周围纤维化减少以及胆管腔内胆管上皮细胞损伤的减少。使用Nor
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UDCA后分泌的富含碳酸氢盐的胆汁对治疗多种人类胆道疾病具有重要意义。Nor
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UDCA可以单独或者与其他药物配方成药，用于治疗胆道疾病，包括原发性硬化性胆管炎(PSC)，原发性胆汁性胆管炎(PBC)等。
[0006]Nor
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UDCA还可以用于治疗各类肝脏疾病，如进行性家族性肝内胆汁淤积症，囊性纤维化，药源性胆汁淤积或者非胆汁淤积引起的肝病，如慢性病毒性肝炎(B，C，D)，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎，自身免疫性肝炎、血色病、Wilson病、α1
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抗胰蛋白酶缺乏症。另外Nor
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UDCA还可以作为药物配方用在肝癌的(化学)预防，特别是肝细胞癌与胆管癌，也可用于慢性肝移植排异反应和非化脓性破坏性胆道炎，尤其是一些由于胆管损伤引起的疾病都可能使用含有Nor
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UDCA的药物进行治疗。此外，Nor
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UDCA还具有抗炎作用和抗纤维化的作用，可以单独或者与其他非甾体抗炎药(NSAIDs)组成新的抗炎药配方。
[0007]总之，Nor
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UDCA可以治疗人类的许多胆道疾病，特别是胆管损伤导致的疾病；对胆周胆管的抗炎作用显著，可独立或者与其他非甾体抗炎药联合用药，治疗肝门静脉及肝小叶炎症；可以保护胆管上皮细胞，起到从胆道内部抗纤维化的作用；有希望用于肝癌的预防和治疗上，如肝细胞癌，肝小胆管癌等；尤其是Nor
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UDCA对PSC具有显著的治疗效果，并且具有毒副作用小的低毒特性。因此，Nor
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UDCA具有很好的临床应用前景，对其合成工艺的研究具有很好的市场价值。
[0008]目前关于Nor
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UDCA的合成方法的报道较少，专利WO2012/07268A1公开了Nor
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UDCA的合成方法，该专利路线采用熊去氧胆酸(UDCA)作为起始原料，经5步反应得到Nor
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UDCA，其合成路线如下：
[0009]
技术实现思路

[0010]基于此，本专利技术的目的在于提供一种制备Nor
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UDCA的新方法。
[0011]为了达到上述目的，本专利技术首先提供了一种能够用于合成Nor
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UDCA的新的中间体化合物(I)及其制备方法。
[0012]具体技术方案如下：
[0013]具有式(I)所示结构的化合物：
[0014][0015]一种化合物(I)的制备方法，包括如下步骤：
[0016]将海豹胆酸溶于溶剂中，向所得溶液中通入CO2气体，再滴加次氯酸钠水溶液，搅拌反应，即得；其反应式如下：
[0017][0018]所述溶剂为甲醇、或者甲醇和水的混合溶剂；
[0019]所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为2
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10％。
[0020]其中，滴加次氯酸钠水溶液以及搅拌反应都是在通入CO2气体的同时进行的。
[0021]在其中一些实施例中，所述化合物(I)的制备方法包括如下步骤：
[0022]将海豹胆酸溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入CO2气体，连续通入CO2气体10
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60分钟后，在持续通入CO2气体的同时向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液，在持续通入CO2气体的同时搅拌反应，即得。
[0023]在其中一些实施例中，每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为2mL/min
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10mL/min。
[0024]在其中一些实施例中，每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为5mL/min
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8mL/min。
[0025]在其中一些实施例中，所述溶剂为体积比为1
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5:1的甲醇和水的混合溶剂。
[0026]在其中一些实施例中，所述溶剂为体积比为2
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4：1的甲醇和水的混合溶剂。
[0027]在其中一些实施例中，所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为4
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6％。
[0028]在其中一些实施例中，所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为4.5
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5.5％。
[0029]在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL
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20mL。
[0030]在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL
‑
15mL。
[0031]在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：8mL
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12mL。
[0032]在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和溶剂的配比为1g：15mL
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25mL。
[0033]在其中一些实施例中，所述海豹胆酸和溶剂的配比为1g：18mL
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22mL。
[0034]在其中一些实施例中，所述搅拌反应的温度为0℃...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)所示结构的化合物：2.一种化合物(I)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将海豹胆酸溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入二氧化碳气体，再滴加次氯酸钠水溶液，搅拌反应，即得；其反应式如下：所述溶剂为甲醇、或者甲醇和水的混合溶剂；所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为2
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10％。3.根据权利要求2所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将海豹胆酸溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入CO2气体，连续通入CO2气体10分钟
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60分钟后，在持续通入CO2气体的同时向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液，在持续通入CO2气体的同时搅拌反应，即得；优选地，每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为2mL/min
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10mL/min；优选地，每20mL反应溶液中通入CO2气体的流速为5mL/min
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8mL/min。4.根据权利要求2或3所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述溶剂为体积比为1
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5:1的甲醇和水的混合溶剂；和/或，所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为4
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6％；和/或，所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：5mL
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20mL；和/或，所述海豹胆酸和溶剂的配比为1g：15mL
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25mL；和/或，所述搅拌反应的温度为0℃
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40℃；和/或，所述搅拌反应的时间为1h
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6h。5.根据权利要求4所述的化合物(I)的制备方法，其特征在于，所述溶剂为体积比为2
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4：1的甲醇和水的混合溶剂；和/或，所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为4.5
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5.5％；和/或，所述海豹胆酸和次氯酸钠水溶液的配比为1g：8mL
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12mL；和/或，所述海豹胆酸和溶剂的配比为1g：18mL
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22mL；和/或，所述搅拌反应的温度为5℃
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30℃；和/或，所述搅拌反应的时间为1h
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3h。
6.一种化合物(II)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物(I)溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入CO2气体，再滴加次氯酸钠水溶液，搅拌反应，即得；其反应式如下：所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠的质量浓度为7
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15％；优选地，所述化合物(II)的制备方法包括如下步骤：将化合物(I)溶于溶剂中，向所得反应溶液中通入CO2气体，连续通入CO2气体10分钟
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60分钟后，在持续通入CO2气体的同时向反应溶液中滴加次氯酸钠水溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：王启卫，缪小荣，
申请(专利权)人：成都百泉生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：